支氣管擴張癥銅綠假單胞菌感染的研究進展

李婷紅，李 文

（1.廣東醫科大學第一臨床醫學院，廣東 湛江 524023；2.廣東醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東 湛江 524002）

支氣管擴張癥是一種以支氣管永久性擴張為特征的炎癥性肺疾病，其臨床表現為持續性咳嗽、咳膿性痰和（或）間斷咯血等[1]。由于反復發生呼吸道感染，造成患者的肺組織、肺功能不斷受到傷害，加重患者及社會的經濟負擔，并嚴重影響患者的生活質量。然而目前醫護人員及社會對支氣管擴張癥的重視程度遠遠不如慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘。支氣管黏膜纖毛清除功能損傷、氣道分泌物潴留可導致氣道慢性細菌定植，細菌引起炎癥反應，又進一步導致氣道炎癥和氣道結構損傷，如此反復，最終致使支氣管永久性病理擴張。銅綠假單胞菌是支氣管擴張癥急性加重期患者的常見病原菌之一，目前對于銅綠假單胞菌如何影響支氣管擴張癥疾病進展的研究較少。在本文中，筆者就目前支氣管擴張癥銅綠假單胞菌感染的最新研究進展進行綜述。

1 相關流行病學史

近年來，支氣管擴張癥的發病率、患病率呈逐年上升的趨勢。一項針對英國人群的研究發現，2004年至2013 年期間，女性支氣管擴張癥的總發病率從21% 上升到35%，男性支氣管擴張癥的總發病率從18% 上升到26%[2]。2012 年的一項針對西班牙人群的研究發現，支氣管擴張癥的發病率約為48.1/10 萬[3]。我國目前對于支氣管擴張癥的大規模研究很少，2013年發表的一項針對全國7 個省市城區≥40 歲人群的問卷調查和肺功能檢測研究顯示，1.2% (135/10 811)的≥40 歲居民曾患有支氣管擴張癥, 其中男性患病率為1.5% (65/4382), 女性患病率為1.1%(70/6429), 研究認為支氣管擴張癥的患病風險會隨年齡的增加而增高[4]。支氣管擴張癥急性加重期感染病原最常見的是革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、沙門氏菌等，其中又以銅綠假單胞菌最多見。田欣倫等[5]研究發現，銅綠假單胞菌為支氣管擴張癥患者最常見的呼吸道病原菌( 占所有病原菌的70.6%)。美國支氣管擴張癥和非結核分枝桿菌（NTM）研究注冊中心的研究中發現有25.4% 的支氣管擴張癥患者存在銅綠假單胞菌感染[6]。為了更好地管理支氣管擴張癥，我們需要對支氣管擴張癥銅綠假單胞菌感染予以重視，進行更加規范的治療。

2 銅綠假單胞菌對支氣管擴張癥患者的臨床影響

銅 綠 假 單 胞 菌（Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）是臨床常見的革蘭陰性桿菌，在自然界廣泛分布，可從人體皮膚表面分離得到，還可污染醫療器械甚至消毒液，具有易定植、易變異和多耐藥的特點，是支氣管擴張癥感染的主要病原菌之一[7]。

銅綠假單胞菌可在病情穩定和病情加重患者的體內檢測到，但此病原菌的存在與患者未來病情加重的風險有關。目前常用的多種評估支氣管擴張嚴重程度的評分體系，如支氣管擴張嚴重程度指數(BSI)[8]、FACED 評分〔評價指標包括1 秒用力呼氣量預測百分比(F)、年齡(A)、有無銅綠假單胞菌慢性定植(C)、影像受累葉數(E)和呼吸困難(D)〕和最新的E-FACED評分[9]均將銅綠假單胞菌的定植作為評估指標，臨床普遍認為其是支氣管擴張癥疾病進展的危險因素。目前對于銅綠假單胞菌對支氣管擴張癥的具體影響尚未完全明確。但國內外的多項研究已經表明，銅綠假單胞菌與支氣管擴張癥嚴重程度的增加（包括住院治療）和肺功能顯著下降有關。

我國研究者對中國西南部的2019 名支氣管擴張癥患者進行研究，一共有244 例（19.8%）患者的痰中分離出銅綠假單胞菌，其中有188 名患者在16（1 ～36）個月的隨訪期內死亡。與沒有銅綠假單胞菌感染的患者相比，銅綠假單胞菌感染患者的病程更長，肺功能更差，肺葉受累更多，病情（BSI分期）更嚴重。研究中觀察到了銅綠假單胞菌對頻繁住院的獨立影響，但對死亡率和頻繁惡化沒有影響。中危或高危合并癥增加了死亡風險〔風險比（HR） 1.93，95%（置信區間）CI 1.26 ～2.95〕，銅綠假單胞菌的存在放大了這種影響（HR 2.11，95%CI 1.28 ～3.48）[10]。另外一項針對歐洲和以色列的2596 例支氣管擴張癥慢性銅綠假單胞菌感染患者的研究發現，銅綠假單胞菌與較高的死亡率相關（HR 2.02，95% CI 1.53 ～2.66，P＜0.0001）， 但 在 多變量分析中未發現對死亡率的獨立影響（HR 0.98，95%CI 0.70 ～1.36，P=0.89），銅綠假單胞菌僅在頻繁加重（每年兩次或兩次以上）的患者中與死亡率增加獨立相關（HR 2.03，95% CI 1.36 ～3.03，P=0.001）。在多變量線性回歸分析中發現與生活質量較差獨立相關（95%CI 2.93 ～12.00，P=0.001）[11]，這說明支氣管擴張癥患者的死亡是多因素、多方面影響的，但銅綠假單胞菌對支氣管擴張癥患者預后的負面影響是沒有爭議的。

銅綠假單胞菌感染可以顯著影響支氣管擴張癥患者的肺功能。我國一項對穩態支氣管擴張癥患者的分析發現銅綠假單胞菌組的FEV1/FVC 比值和痰量分別低于非銅綠假單胞菌組(P＜0.005) 和高于非銅綠假單胞菌組(P＜0.0001)。FEV1/FVC 比值( ＜60%) 和痰量( ＞5 級) 與銅綠假單胞菌痰液分離陽性獨立相關，優勢比為3.1(CI 1.2 ～8.4，P＜0.01) 和4.7 (CI 1.6 ～ 13.3，P＜0.001)[12]。Martinez-García 等[13]對849 名支氣管擴張癥患者每年至少進行2 次肺功能測定（隨訪1 ～4 年）發現，銅綠假單胞菌慢性支氣管感染患者的FEV1年下降更快〔-1.37%（52.1 mL）vs -0.37%（-24.6 mL），P＜0.001〕， 其 年 齡更大，前一年加重次數更多，基線FEV1值更高。研究表明，銅綠假單胞菌感染同時也可以增加患者再次住院的風險，香港瑪麗醫院的一項橫斷面研究納入了350 名非囊性纖維化支氣管擴張癥患者，發現銅綠假單胞菌定植患者的肺部受累范圍更廣，病情加重（需要住院治療）的風險更高，調整后的OR 分別為2.445（95%CI =1.283 ～4.657，P=0.007）和2.745（95%CI =1.012 ～7.449，P=0.047）[14]。

3 支氣管擴張癥銅綠假單胞菌感染的治療

治療支氣管擴張癥的重點是針對病因治療，同時維持或改善肺功能，減少合并癥、減少病情加重，以提高生活質量。目前國內外的文獻報道均指出，支氣管擴張癥病情加重與炎癥因子IL-17a、IL-6 和IL-8的持續升高有關，這一現象在銅綠假單胞菌存在時會進一步加劇[15]。快速有效的急性加重管理對于進一步限制肺損傷和降低復發風險非常重要。

3.1 物理治療

有研究表明，銅綠假單胞菌感染患者更加容易出現膿痰，這可能與銅綠假單胞菌定植導致氣道反復發生感染，黏液分泌物增多有關。因此，針對銅綠假單胞菌感染的患者，我們需要加強呼吸道的管理。氣道廓清治療（airway clearance techniques，ACT）可以減少氣道內的分泌物，促進咳痰，改善氣道阻力，提高通氣頻率，維持或改善運動耐力。目前常用的氣道廓清技術包括主動循環呼吸技術（active cycling breathing technique，ACBT）、自主或體位引流、胸部叩擊振動、振蕩PEP 等。目前也有研究者在探索使用支氣管鏡進行鏡下氣道廓清治療的可行性。英國胸科學會（BTS）指南推薦使用ACBT、振蕩呼氣正壓、用力呼氣技術、呼氣正壓技術、胸部叩擊振動等，這跟我國成人支氣管擴張癥診治專家共識是一致的。對于無體位引流禁忌者，可結合重力輔助體位引流以增強氣道廓清效果。在設計體位引流方案時，應根據胸部 CT 檢查確定感染病變的位置和范圍，指導患者選擇合適的引流姿勢，以獲得最佳的引流效果[7]。如果其他技術無效或患者不能接受，則考慮將自體引流、呼氣正壓、高頻胸壁振蕩和肺內叩診通氣作為替代氣道清除技術。應用頻率和持續時間應因人而異，BTS指南和我國成人支氣管擴張癥診治專家共識推薦每次至少進行10 分鐘的氣道清除（最多 30 分鐘），同時應定期進行療效評估。但目前對于氣道清除技術在不同嚴重程度支氣管擴張癥治療中應用的有效性還不是很明確，需要通過隨機對照試驗來評估相關影響[16-17]。

3.2 黏液溶解劑的使用

黏液溶解劑被認為是氣道清除物理治療的輔助劑。國內學者在研究中對161 名支氣管擴張癥患者使用N- 乙酰半胱氨酸（600 mg/ 次，2 次/d）進行治療，然后進行12 個月的隨訪。結果顯示，試驗組的急性加重發生率明顯低于對照組，且24 小時的痰量較少，不良反應較少[18]。但對于存在銅綠假單胞菌感染的支氣管擴張癥患者，黏液溶解治療的真正益處仍然存在不確定性，因為現有的研究未能充分證明使用黏液溶解劑可以顯著降低支氣管擴張癥的急性發作頻率和/或改善肺功能[19]。

3.3 抗菌藥物治療

治療支氣管擴張癥時對于銅綠假單胞菌的處理主要分為三種情形：首次感染、急性加重期感染、慢性感染。

3.3.1 首次感染 BTS 支氣管擴張癥指南和歐洲呼吸學會（European Respiratory Society， ERS）發布的支氣管擴張癥指南均推薦對存在慢性銅綠假單胞菌感染或定植（首次感染）的支氣管擴張癥患者予以銅綠假單胞菌的清除治療[17，20]。西班牙的一項前瞻性隊列研究發現接受吸入黏菌素治療的 67 名 NCFB 患者治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月的痰液中銅綠假單胞菌（首次感染）的根除率分別為61.2%、50.7%、43.3% 和40.3%。使用黏菌素治療1 年后的病情急性加重次數比前一年顯著減少（P＜0.001）[20]，說明清除銅綠假單胞菌可以起到減少患者急性加重次數的作用。目前對于首次感染銅綠假單胞菌的支氣管擴張癥患者，我國成人支氣管擴張癥診治專家共識推薦在治療的起始2 周使用環丙沙星（500 mg/ 次，2次/d）口服或氨基糖苷類藥物聯合β- 內酰胺類藥物靜脈給藥，繼而進行4 ～12 周的妥布霉素或多黏菌素類藥物吸入治療。對于非首次感染銅綠假單胞菌的患者，不主張進行病原體清除治療[7,16]。

3.3.2 急性加重期感染 BTS 指南將需要進行抗生素治療的支氣管擴張癥加重定義為急性加重（通常持續數天），其具有以下所有3 個特征：（1）痰量增加或黏度改變；（2）痰液膿性增加；（3）癥狀惡化（咳嗽、喘息、呼吸困難）或全身不適[17]。當支氣管擴張癥出現急性加重時，首先應予以經驗性抗生素治療，通常以既往痰培養結果為臨床指導。在經驗性抗菌治療的同時送檢痰培養加藥敏試驗。對于中重度患者的經驗性用藥，建議選用具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物，在痰培養及藥敏試驗結果出來后或患者出現不良反應時，應及時調整抗菌藥物治療方案。對于正處于支氣管擴張癥急性加重期的患者，ERS 支氣管擴張癥指南建議給予大環內酯類藥物治療14 d[20]。BTS 指南建議口服環丙沙星 14 d，劑量為每次500 mg 或 750 mg，每日兩次[17]。

3.3.3 慢性感染 慢性假單胞菌感染的定義是在≥6 個月的時間內至少出現3 次相關痰培養陽性。慢性銅綠假單胞菌感染患者是否開始進行長期抗生素治療通常取決于相關癥狀負擔。目前認為，接受最佳治療（如物理治療和促進咳痰的治療）的患者，如果癥狀持續明顯，包括頻繁加重、大量咳痰、膿痰增多、肺功能差和疲勞，應考慮進行長期抗生素治療。其他關鍵考慮因素包括住院情況、年齡、炎癥標志物和患者的整體健康狀況不佳。BTS 和ERS 指南[17，20]都建議慢性銅綠假單胞菌感染的患者進行黏菌素或慶大霉素吸入治療，因為它們對支氣管擴張的進展有良好的療效。大環內酯類藥物因為存在潛在的心血管危害及可能出現耐藥性，目前只推薦作為一線藥物的替代選擇。目前我國尚無吸入劑型抗生素上市，臨床上可以酌情考慮使用靜脈針劑進行相關霧化吸入治療，例如妥布霉素、多黏菌素B/E、阿米卡星針劑等[16]。

3.4 其他治療

隨著對抗生素耐藥性的日益普遍，針對銅綠假單胞菌的其他治療方法被廣泛研究。一項研究報告了為慢性感染銅綠假單胞菌的小鼠模型使用噬菌體可以有效減少小鼠肺部的細菌數量，證明了噬菌體療法可能是相關慢性呼吸道感染的有效治療方法[21-22]。另一項研究提示脂肪組織來源的間充質干細胞可通過抑制銅綠假單胞菌肺炎小鼠模型體內前列腺素E2的產生來改善巨噬細胞的吞噬作用和殺菌特性，從而減輕模型小鼠的肺部感染[23]。

4 小結

支氣管擴張癥是臨床常見病, 銅綠假單胞菌是引起相關急性和/ 或慢性氣道感染的主要病原體。支氣管擴張癥患者存在銅綠假單胞菌感染與幾種重要的臨床表現密切相關，包括氣道炎癥加重、住院風險升高、急性加重次數增多、肺功能下降。根除銅綠假單胞菌可以預防不良臨床后果和/ 或疾病進展。但目前對抗生素使用的最佳劑量、頻率及持續時間仍不清楚，需要通過更多的臨床對照試驗來探究。