精蛋白生物合成人胰島素(預混30R)誘發外源性胰島素抗體綜合征1例

胡 杰，李海僖，趙 俊

(1.貴州省安順市人民醫院藥劑科,貴州 安順 561000 ；2.青島市中心醫院藥學部，山東 青島 266000 ；3.青島大學附屬醫院藥學部，山東 青島 266000)

Berson 和Yalow 首先報告了一例由外源性胰島素誘發胰島素抗體陽性的病例，目前這種胰島素抗體異常疾病已被命名為外源性胰島素抗體綜合征。隨著胰島素制劑的更新迭代, 重組人胰島素和胰島素類似物在氨基酸序列上克服了免疫原性較強的缺陷, 并逐步替代動物胰島素在臨床上廣泛使用, 相關胰島素抗體產生的情況得到改善。但近年來仍有零星的相關個案報道, 主要集中在亞洲國家。研究表明，外源性胰島素的作用可能會引發機體產生胰島素抗體，這將導致胰島素的藥物代謝動力學、藥效學和生物利用度發生顯著變化，從而引發胰島素抵抗、血糖控制不佳等臨床癥狀。本文主要是探討一種預混人胰島素（諾和靈30R）引起的外源性胰島素抗體綜合征（EIAS），以及其對病人的影響，旨在提高對此類疾病的認識、探討含魚精蛋白的重組人胰島素產生免疫原性的可能機制。

1 臨床資料

患者女,64 歲, 因“血糖升高9 年, 控制不佳3月”于2020 年5 月25 日入院。2011 年，患者被診斷為“2 型糖尿病”，因此使用諾和諾德( 中國) 醫藥公司生產的精卵白合成人胰島素注射液（諾和靈30R）（3 mL:300 U）進行降血糖治療，每天早14 U、晚14 U，于餐前皮下注射，血糖控制可。2013 年患者為行白內障手術,于本院住院治療,治療期間測糖化血紅蛋白(HbA1c)6.5%,隨機血糖7.25 mmol/L,給予諾和靈30R 早20 U、午20 U、晚20 U 降糖,出院后繼續進行上述胰島素治療,不規律監測血糖,并根據血糖值自行調整胰島素劑量。近3 個月來，病人血糖波動明顯，夜間經常出現大汗、心慌、乏力伴眩暈等低血糖現象，血糖最低可達2.9 mmoL/L；立即補給碳水化合物（如糖塊、餅干等）后半小時,以上不適癥狀好轉。既往子宮切除手術史15 年,垂體瘤手術史8 年,白內障手術史7 年,高血壓史3 個月。否認Graves 病、橋本氏病、系統性紅斑狼瘡或類風濕性關節炎等自身免疫性疾病的病史。否認甲巰咪唑、谷胱甘肽、硫辛酸和卡托普利等巰基藥物治療史,否認藥物過敏史,否認飲酒史。查體結果顯示：身高160 cm，體重75 kg，體重指數29.29 kg/m2，體溫36.2℃，脈搏72 次/分，甲狀腺未見腫大，雙側肢體無水腫，腳背動脈搏動減少，雙側無明顯異常膝、跟腱反射,四肢末梢淺感覺減退。實驗室檢查:甲狀腺功能、性腺功能、皮質醇功能、肝功能、心肌酶、血脂無異常,HbA1c 6.8%,谷氨酸脫羧酶抗體6.35 U/mL(陰性),胰島素抗體55.29 U/mL(陽性),胰島素激發試驗中C-肽測定(0 分-30 分-60 分-120 分-180分)：2.52 ng/mL-2.86 ng/mL-3.20 ng/mL-4.29 ng/mL-5.48ng/mL,胰島素測定(0 分-30 分-60 分-120 分-180分)：161 μU/mL-173 μU/mL-184 μU/mL-202 μU/mL-214 μU/mL。住院當天患者隨機血糖3.9 mmol/L,立即補充碳水化合物,半小時后復測血糖4.6 mmol/L。根據患者長期使用外源性胰島素可能導致胰島素抗體的產生，臨床藥師建議將患者的用藥方案調整為二甲雙胍每日500 mg tid、阿卡波糖50 mg tid 和利拉魯肽0.6 mg qd，以達到最佳的治療效果。經過調整降糖方案，患者的血糖水平得到了有效控制，空腹血糖水平在5.0 ～6.4 mmol/L 之間，餐后2 小時血糖水平也得到了有效控制（在6.3 ～8.8 mmol/L 之間）。

2 討論

EIAS 是指糖尿病患者在使用外源性胰島素后產生相應的胰島素抗體(insulin antibody,IAb), 引起胰島素藥代動力學和藥效學的改變, 出現以高胰島素血癥或/ 和低血糖為特征的疾病[1]。胰島素自身免疫綜合征（IAS）是一種由機體內自身分泌的胰島素誘導的免疫反應，其特征是反復出現嚴重的低血糖癥狀[2-3]。

IAb 與胰島素自身抗體(insulin autoantibody,IAA)可因識別胰島素多肽鏈的不同抗原決定簇而表現出不同的親和力與結合力。IAS 患者血清中的IAA 以與自身胰島素大量結合的狀態存在, 其對胰島素的親和力較高、結合力較低, 患者多表現為難以控制的高血糖和嚴重低血糖, 且低血糖發作時間不可預測、無規律可循。

由外源性胰島素誘導產生的IAb 通常具有較低親和力和較高結合力, 白天外源性補充的大量胰島素與IAb 結合, 可引起明顯的胰島素抵抗, 引發高胰島素血癥；夜間游離胰島素減少, 胰島素抗原抗體復合物解離,可促使低血糖的發生。由于IAb 高結合力的特性,使得解離常數右移, 以至于解離的胰島素不易引起嚴重低血糖[4]。

EIAS 的主要特征為:（1）血中IAb 陽性；（2）胰島素的免疫活性顯著增強；（3）C 肽的濃度遠低于胰島素，導致胰島素和C 肽之間出現分離現象[5]。診斷EIAS 需要進行IAb 檢測，目前國內主要采用放射結合檢測法來檢測胰島素相關抗體，但這種方法無法準確識別出抗體類型，因此需要進一步地研究和改進，以更好地診斷EIAS。在擬診EIAS 時, 需排除IAA 因素。IAA 是β 細胞自身免疫疾病的標志物, 可用于診斷1 型糖尿病或IAS。研究顯示，IAS 與多種免疫病變有關，其中包含Graves 病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥以及抗中性粒細胞相關腎小球腎炎等[6-8], 我國的IAS 患者以合并Graves 病較為常見。近年來，多種含巰基新藥被證實與IAS 疾病相關，其中包含甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、青霉胺、谷胱甘肽、卡托普利和α- 硫辛酸等，它們可以有效地改善患者的癥狀，但可能會引發更嚴重的疾病。

本例患者已有9 年的胰島素治療史，目前僅使用諾和靈30R。此藥也稱為精蛋白質合成人胰島素注射液（30R），主要成分是30% 可溶性中性胰島素和70% 低精蛋白鋅胰島素，具有良好的療效和安全性。其中包括生物合成人胰島素、魚精蛋白和氯化鋅。魚精蛋白是從鮭魚、鯡魚等魚類精子中提取出的一類強陽離子、富含精氨酸的混合蛋白。魚精蛋白和胰島素在人類體液中可形成棒狀晶體，這種晶體具有正負電荷，使得它們的溶解度較低，從而可延遲釋放, 延長作用時間[9]。魚精蛋白因其具有良好的藥物活性, 能夠發揮較好的藥效, 在臨床上獲得了廣泛的應用, 但其引起的不良反應卻不容忽視。有研究指出，魚精蛋白的副作用可以分為以下幾類: Ⅰ類是藥源性組胺釋放導致的低血壓；Ⅱ類是魚精蛋白抗體IgE 介導的過敏反應；Ⅲ類是血栓素釋放引起的肺動脈高壓。其中, Ⅱ類反應主要是抗魚精蛋白抗體的免疫反應, 大多發生在長期使用含魚精蛋白胰島素的糖尿病患者中。魚精蛋白是一類復雜的蛋白質，其分子量比人胰島素大得多，但它具有較強的免疫原性。糖尿病患者長期服用含有魚精蛋白的胰島素可以有效地改善病情，從而達到治療糖尿病的目的。但反復接觸抗原,極易誘導機體產生抗魚精蛋白抗體。對于2 型糖尿病患者，如果胰島β 細胞仍能產生部分胰島素，則應停止外源性胰島素治療，而改用口服降糖藥物或皮下注射GLP-1 受體激動藥，以有效控制血糖水平，達到改善病情的目的。對于胰島素絕對缺乏的2 型糖尿病患者或1 型糖尿病患者, 診斷為EIAS 后需要更換胰島素類型, 外源性胰島素的補充在其降糖方案中仍然是不可或缺的。因此, 各種外源性胰島素誘導IAb產生情況的差異還需要進一步研究, 以期為臨床上更換胰島素提供理論支撐。