從腦髓—腦神—腦氣角度探討路易體癡呆

張含 王垚 張新寧 李亞楠 周瑩 陳志剛

路易體癡呆(Dementia with Lewy bodies,DLB)是一種神經變性性癡呆,其病理特征為路易體(Lewy bodies,LB)和α突觸核蛋白聚集和沉積[1]。本病是繼阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)之后第二大常見的認知障礙疾病[2]。DLB多在老年發病,起病隱匿,臨床主要表現為波動性認知功能障礙、視幻覺及帕金森綜合征[3]。DLB雖然發病率較高,但相對于AD等疾病來講,仍缺乏應有的重視,且本病預后較差,對日常生活影響較大,目前仍缺乏有效的治療手段。

DLB屬于中醫腦系疾病中“癡呆”的范疇,目前臨床關于DLB的中醫藥研究尚不多,現代醫家多以五臟為中心,從五臟神等角度討論其病機及證治。如王晶等[4]認為DLB以腎虛為本,肝肺虧虛、魂魄不寧為主要病機,提出補腎填精、滋水涵木、肝肺同補,安魂定魄的治療思路。張禹等[5]認為本病主要在于腎精不足、髓海失充,同時存在肝腎陰虛、肺腎虧虛及肝郁脾虛,以補腎填髓治呆,疏肝健脾、滋水涵木止顫,安魂定魄止幻為法治療本病。

在中醫學理論體系中,腦的功能隸屬于臟腑學說,對各種腦病的認識是散在于臟腑辨證中的,對腦病的治療也多法“腦病當從五臟論治”,腦作為奇恒之腑的獨立性沒有得到凸顯。隨著目前對腦的認識深入,許多醫家也在反思腦與五臟的關系,一些醫家推崇“腦髓為臟”的觀點。本課題組認為腦作為奇恒之腑,與五臟之間存在并列或包含的關系,腦系疾病存在髓、神、氣的改變,在此基礎上,以腦髓—腦神—腦氣為核心的病機體系指導著腦系疾病的治療,取得了較好的結果[6-7]。腦減髓消、神機失用、腦氣紊亂與DLB的發生密切相關,在治療上以補腎益髓、養神復意、調補腦氣為基本治法,在此基礎上遣方用藥,能夠在一定程度上減輕癥狀、延緩病情進展。

1 腦髓—腦神—腦氣一體論:腦之髓、神、氣三者的相關性及相互影響

腦為髓海,腦髓是腦的物質基礎,稟受于先天之精,賴后天之精不斷充養。正如《醫學衷中參西錄》中載:“腦為髓海,乃聚髓處……實由腎中真陰真陽之氣醞釀化合而成。”腦髓是元神化生之本源,為腦神的居所,髓海充盈,腦得其養,元神得以正常生化,生命活動得以正常開展。《本草綱目》言“腦為元神之府”。元者,本始之意,稟受父母先天之精化育,故為元神,乃生命之樞機。元神寄于腦,發露于外表現為神機,神機為元神之使,統領、主宰著人的各種生命活動。腦髓為體,神為用,腦實則神全,兩者相輔相成,相互影響。《醫林改錯》提及:“腦氣虛,腦縮小,腦氣與耳竅之氣不接,故耳虛聾。”同臟腑之氣一樣,腦中亦有氣,故有“腦散細微動覺之氣”之說。腦氣由腦髓化生,同時也賴臟腑精氣上承清竅以充養。腦氣是溝通腦髓、腦神的樞紐,能夠攜精微之氣運行全身,最后回歸于腦,可充腦髓,養腦神。王永炎院士提出腦氣絡的概念,是腦氣運行、神機傳導的通道[8]。

具體而言,腦髓是腦的物質基礎,腦神是大腦內各種精神活動的集合,腦氣是腦的功能基礎。腦氣作為一種精微物質,其盈虧及布散對大腦的功能活動具有重要意義。王清任認為腦氣充足,且正常循于腦髓之中,為大腦主司各種生命活動的關鍵,否則“腦髓中一時無氣,不但無靈機,必死一時”。人的生命活動需要氣的參與,正常的大腦活動也需要有腦氣的推動和促進,腦氣不足或紊亂,生化無力,生血養精充髓之力弱,則髓愈虛;其次不能激發腦神,神無用則無以主宰各種生命活動。髓海滿盈,腦氣得以正常循行輸布,發揮其調控作用。若腦髓虧虛或壅阻,導致腦氣不足或紊亂,有礙于大腦功能活動。腦主神明功能的正常也得益于髓海的充盈,即所謂腦實則神全。腎精足,髓腦充,腦神健全,則可統心神而御五神,并通過元神統意志,以主持情感思維、產生智慧。而腦神也可以通過調控腦髓起到聯絡四肢關節的作用,協調肌肉骨節產生各種運動。腦神功能障礙,不能支配腦髓可出現肢體功能障礙,舉止失常等癥狀。《元氣論》言“腦實則神全,神全則氣全,氣全則形全”,言簡意賅地指出腦之髓、神、氣三者的相關性及相互影響。

2 從腦髓—腦神—腦氣角度理解DLB的病機

DLB好發于70歲以上老年人,年老、先天稟賦不足是本病的關鍵因素。《醫學入門》言:“人至中年,腎氣自衰。”《醫林改錯》提到“年高無記性者,腦髓漸空”,腎虛髓空,腦神失養而作呆癡。由此可見,腎虛髓空為本病的始發因素。經言“邪之所湊,其氣必虛”,在臟腑功能衰退,腦髓漸空的基礎上,日久因虛而積,痰瘀等有形實邪內生。痰瘀留滯日久,可釀生濁毒。痰瘀濁毒常盤踞于虛損之處,敗壞腦髓,擾及神明致神識波動,出現波動性認知障礙。不僅如此,《景岳全書》曰“凡虛損之由……或先傷其氣,氣傷必及于精,或先傷其精,精傷必及于氣”,腦減髓消,神機失用,必定會造成腦氣功能異常,加之痰瘀毒內生,阻礙腦氣流通,導致腦氣紊亂可見DLB諸多非運動癥狀。總的來說,腦減髓消、腦神失用、腦氣紊亂為DLB的病機關鍵。

2.1 腦減髓消為本病的發病基礎

DLB病位在腦,《黃帝內經》提出“腎藏精,為封藏之本,主骨、生髓、通腦”之說。腎、骨、髓、腦之間密切相關。腦髓作為腦中的物質基礎,對于大腦各種功能的發揮具有保障作用。腎精為腦髓之本源,腎精充沛,生髓之力旺盛,髓海有余則精力充沛,運動自如。先天稟賦不足、年老體衰均可導致腎虛,加之后天失養,精微之氣不得上充腦髓,皆會造成髓海虧虛。髓海虧虛,虛則邪害,易致痰瘀濁毒侵擾為患,痰濁瘀血阻滯腦髓,一則腦髓不得充養清竅,進一步加重髓減腦消,形成惡性循環。二則髓不充骨則筋骨失養,可見肢體羸弱無力等癥。《靈樞·海論》在論及髓海有余不足之證時也已詳述腦髓的充足與否對人的精力、體力以及肢體運動的影響。《醫學原始》云:“腦顱居百體之首……以攝百肢,為運動知覺之德。”腦髓對四肢關節有更加精細的調控作用,能夠調攝全身運動,保持運動的協調性和完整性。

DLB患者常有錐體外系功能異常的表現,主要為運動遲緩、肌張力增強以及步態障礙等帕金森綜合征的表現,與大腦黑質細胞變性引起多巴胺能投射纖維減少有關[9]。中醫認為腎虛腦減髓消,髓不充骨,筋骨失養,會出現肢體強直、僵硬等癥狀。另一方面,腦髓作為腦的物質基礎,其盈虧對于腦功能具有重要作用,腦減髓消,則不能調攝肢節運動,可見運動遲緩、平衡問題及跌倒等,恰如《醫學衷中參西錄》中所言:“人之腦髓空者……知覺運動俱廢。”DLB患者存在大腦黑質細胞變性,這與中醫的髓減、髓消具有相似之處,腎虛髓空往往是本病的始發因素,并貫穿于疾病始終,而髓損常常是加重因素,二者常虛實夾雜。因此,在治療時也當把握好這一病機關鍵。

2.2 神機失用是疾病的核心表現

汪昂指出“人之記性,皆在腦中”,說明人各種認知活動的發生在腦,受元神的調控。癡呆是DLB的必要特征,大多數患者通常在55歲以后就出現進行性認知能力下降,其受損領域主要集中在執行力和視空間能力[10]。人至老年,腎精漸趨消耗虧損,髓海漸空,腦神失于滋養,神機失用,而使智能、思維活動等能力減退,是認知障礙的重要原因。此外,認知障礙的波動性是本病的重要診斷依據,也是區分DLB與AD的典型臨床表現,患者認知功能時好時壞,常表現為注意力多變、語無倫次、呆滯等,現代研究認為是由LB沉積于膽堿能通路所引起[11],LB具有細胞毒性,可損傷神經元細胞、造成膠質細胞凋亡、β-淀粉樣蛋白表達上調、加速老年斑形成等一系列聯級反應[12]。中醫將這些神經毒性物質看作是一種特殊的“毒邪”,它們的產生與聚集可以認為是內生毒邪的物質基礎,邪毒蘊結,一方面加重髓損,造成神經營養因子、神經元蛋白質的合成障礙,使神經元失去營養支持[13];另外一方面,痰瘀濁毒竄擾腦神,正邪交爭,造成神識波動,不能主司意識、思維等認知活動,故見波動性認知障礙。

此外,快速眼動睡眠行為障礙是DLB又一常見癥狀,發病通常早于癡呆、幻視和帕金森綜合征多年,患者在睡眠中拳打腳踢、大喊大叫。張景岳在《景岳全書》中指出:“寐本乎陰、神其主也,神安則寐,神不安則不寐。”人體入睡后,精氣神皆內守,氣血和調。快速眼動睡眠行為障礙是寐中神亂的表現,其核心病機在于腦神被擾。夜寐不佳,神無所歸,則腦氣不能充養,更易見白日嗜睡、精神差、乏力等諸多表現。腦為元神之府,元者,初也、始也、根也,可統心神而御五神,元神不復,統御失司,心神失常,可出現精神、情志活動的異常,DLB患者常出現精神不振、情感淡漠、甚至焦慮抑郁等表現,乃元神不復,心神紊亂,神機失用所致。

2.3 腦氣紊亂則發為DLB諸癥

同臟腑之氣一樣,腦中亦有氣,腦的正常功能活動需要腦氣的推動,其損傷程度的不同也造成了DLB患者臨床癥狀的多變。腦氣內通官竅,口之能言、鼻之能嗅、耳之能聽、目之能視,皆賴其統攝。腦氣充足,則視明耳聰嗅靈。腦氣虧虛或紊亂,不能布散于頭面諸竅,會出現官竅“知覺”異常。視幻覺在DLB中很常見,多達80%的患者出現,通常表現為對人或動物的錯誤認知[14]。腦氣紊亂,不能統攝諸竅,官竅不利,會造成各種感知異常和錯亂。患者常幻覺和錯覺同時存在,甚至在認知癥狀前出現嗅覺的減退或缺失[15]。

此外,DLB患者常有便秘、尿失禁、直立性頭暈、勃起功能障礙等自主神經功能紊亂的癥狀,與腦氣不足有密切關系。腦氣與肺、脾、腎氣尤為相關,三者上溢清竅合為腦氣,腦氣不足與脾腎關系最為密切。腎開竅于前后二陰,腎氣虛開合失司,患者可出現便秘、排便無力;腎陽虛氣化失調,見小便清長;固攝失司,則見小便頻急,甚者尿失禁。《靈樞·口問》曰“故上氣不足,腦為之不滿,耳為之苦鳴,頭為之苦傾,目為之眩”。腦氣虛,故常因體位變化誘發頭暈,甚者陰陽之氣不相順接而出現暈厥。此外,《黃帝內經》指出男子七八,女子七七之時皆天癸竭,DLB患者多在此年齡段發病,大多患者有性行為功能障礙,且常常是首發癥狀[16]。對于DLB患者而言,非運動癥狀往往是首發表現,但在此之前,大多數患者已經出現了大腦物質基礎的損傷,即中醫所講腦髓的損傷。

3 基于腦髓—腦神—腦氣論治DLB

在本病的治療上,基于DLB中髓減髓消,腦氣紊亂,腦神機失用的病機特點,在治療上主要以補腎填精益髓、調補腦氣、養神復意為基本治法,但還需區分“不榮”“失養”與“被阻”“被擾”之差。由于本病預后極差,隨著疾病逐漸進展,正虛積損,毒邪深伏,形神衰憊。因積邪難以速去,故治療上總以扶助正氣為主,瀉實去積為輔,同時注意痰、瘀、毒等邪氣的兼加及有無。把握好本虛標實,孰輕孰重,在此基礎上遣方用藥,能夠在一定程度上減輕癥狀、延緩病情進展。

3.1 以補腎填精,生髓充腦為主

DLB多在老年期發病,腎精虧虛、腦髓不充是本病的始發因素,并且貫穿于疾病的始終。腦髓不充,腦神失養,不能外馭認知活動,故見癡呆、精神、思維方面的異常。髓不充骨,肢體失用,可見運動遲緩、肌強直、步態障礙等運動癥狀。現代醫學指出DLB患者錐體外系癥狀出現相對較早,且與癡呆的嚴重程度有關[17]。充分體現了腦髓作為物質基礎影響人的認知和形體,因此治療時應以補腎填精、生髓充腦為主。臨床上多用地黃飲子合還少丹加減,以熟地黃、肉蓯蓉、巴戟天、楮實子、沙苑子、龜板、鹿角等補腎填精益髓,使髓海充盈,腦實則神全。有研究指出,中藥“補腎填髓”能夠改善神經元細胞能量代謝及利用,刺激神經營養因子生成,抑制和減少神經毒素的生成,進而減少神經元死亡[18]。腦髓空虛,空則神浮,虛則邪害,則痰瘀毒邪易擾,加重髓損神傷,會引起神識波動,故治療時,應當注意痰瘀毒邪的兼加及有無,佐以化痰祛瘀、祛毒通絡之法。

3.2 調補腦氣,改善DLB諸多癥狀

腦氣與肺、脾、腎氣尤為相關,三者上溢清竅合為腦氣,腦氣不足的同時往往存在肺、脾、腎氣的損傷。上氣不足,腦氣虛,故見直立性頭暈;腦氣紊亂,不能統攝諸竅,官竅不靈,可見視幻覺、嗅覺減退、便秘、尿失禁等。針對DLB患者腦氣不足,當重視補元氣以益腦氣,尊《醫林改錯》之旨,常用黃芪、人參、甘草等甘溫之品補益脾腎元氣,腦氣足,則能發揮滋養和推動氣血流動的功能。其中尤以黃芪補氣之力宏大,其性升上行,最宜補益腦氣。同時,針對具體癥狀,如尿失禁者,加鎖陽、金櫻子;便干、便秘重用肉蓯蓉,或佐麻子仁。腦氣不足,難以抵御和清除毒邪,易使邪氣伏匿其中,阻滯腦髓,加重腦氣功能紊亂。故治療時,一方面重視補元氣以益腦氣,此外,對于痰蒙神竅者,加天麻、石菖蒲;因于風邪擾竅者,加炒蒺藜、僵蠶;瘀阻腦竅者,加三七、赤芍。

3.3 祥察痰瘀毒之輕重,扶正祛邪以復元神之用

隨著疾病進展,髓空髓消,腦氣不足,元神失用,則邪氣易擾。腦為清竅之府,邪不可受,毒邪竄擾,進一步加重髓損神傷,元神先衰后竭,最終形成形神相離。故當祛邪與安神兼顧,使邪去則神安。《石室秘錄》云“痰勢最盛,呆氣最深”,痰氣留滯于腦,蒙蔽神竅者,常用石菖蒲、遠志等化痰醒神益智,且現代研究顯示此二藥合用具有增強記憶力、保護神經元的作用[19]。“瘀血令人善忘”,瘀阻腦絡,元神失司者,酌加丹參、三七、赤芍等活血通絡,使氣血調暢,則神有所養。若痰瘀深伏,蘊毒化火者,加黃連、梔子、郁金、白花蛇舌草等以瀉火解毒。此外,尚需兼顧本病正虛積損的病機特點,病至后期,正氣虧虛,邪氣鴟張,正愈虛則邪愈盛。且久病重病之人,其本身氣血較弱,無力承受攻邪藥之峻猛,此時宜補益之劑扶助正氣,以保護氣血的正常化生和運行,使神有所歸。治療上可加人參、靈芝等扶正補氣。靈芝,甘平,具有補氣安神健腦之效。現代研究發現,靈芝多糖能阻斷β淀粉樣蛋白誘導的海馬神經元凋亡,具有神經保護作用[20]。人參乃補氣之圣藥,可大補元氣、安神益智,能夠改善學習記憶障礙,在血管性癡呆中發揮顯著作用[21]。此外,對于出現RBD等寐中神亂的表現,可酌加遠志、茯神、夜交藤、炒棗仁等安神之品。

4 驗案舉隅

患者,女,75歲,因“發作性認知障礙伴視幻覺1年”于2017年8月21日就診。患者1年前無明顯誘因出現認知障礙,主要為定向力下降,認人困難,癥狀為發作性,伴視幻覺。后逐漸出現運動遲緩,行走困難,小碎步。輾轉多地診治,查PET-CT顯示:雙側枕、顳葉皮質放射性滯留,考慮PIB陽性,結合DAT檢查,考慮DLB可能性大。就診時癥見:神清,精神差,表情淡漠,定向力、計算力差,反應遲鈍、失認,視幻覺,具有波動性特點。運動遲緩、行走不穩、頭暈,伴煩躁、焦慮抑郁,舌胖大略黯,苔黃膩,脈沉弦。查體:小碎步、拖曳步態,四肢肌張力增高,輪替試驗差。反應慢,失定向,失計算,記憶力減退。深淺感覺未見明顯異常,病理征陰性。結合其癥狀體征及檢查,診斷:路易體癡呆。中醫診斷:癡呆(腎虛髓虧,毒損腦絡)。治以益髓養神,調補腦氣,兼以化濁解毒。處方:肉蓯蓉25 g、巴戟天10 g、山茱萸15 g、何首烏15 g、靈芝12 g、白蒺藜12 g、天麻15 g、石菖蒲30 g、葛根15 g、半夏12 g、竹茹6 g、沙苑子12 g、楮實子15 g、預知子12 g、黃連12 g、梔子9 g、三七12 g、青風藤15 g、青礞石20 g、茯神30 g、磁石15 g。予中藥顆粒14劑,1劑/天,水沖服。

二診:2017年9月26日,患者運動遲緩、肢體僵硬較前好轉,可在攙扶下上樓梯。仍有認知障礙、煩躁、頭暈。前方去巴戟天、沙苑子、半夏,加用郁金15 g、遠志12 g、珍珠粉20 g、僵蠶10 g。予中藥顆粒劑28劑,1劑/天,沖服。

按 本患者年過七旬,腎精虛損,腦髓失充,神機失用,故見認知損害,加之邪氣侵擾,髓損神傷,故見癥狀波動。髓海不足,不能充骨,見運動遲緩,走路不穩,小碎步等運動障礙。臟腑衰退,腦氣不足,故見頭暈、精神差,表情淡漠,腦氣虛不能外馭官竅,故有視幻覺的表現。腦神失司,心神不安,則見眠差、焦慮抑郁。本患者病位在腦,存在腦髓、腦氣不足,腦神失養,同時兼有毒邪侵擾為標。治療當益腦髓,補腦氣,養腦神為主,兼以化痰祛毒。方中肉蓯蓉、巴戟天、溫陽補腎健腦;何首烏、楮實子、沙苑子、山茱萸等滋陰填髓;茯神、靈芝可補心氣、安心神以助眠。以上藥物乃針對腎虛髓減,腦神失養的核心病機,對于痰瘀毒邪損髓傷神、擾亂腦氣者,因于痰,加石菖蒲、半夏、竹茹;化熱者,以黃連、梔子、預知子清熱瀉火解毒;瘀血阻絡者,以三七活血通絡。2診時患者運動遲緩、肢體僵硬感較前緩解,系腦髓得以充養之故,然患者仍有煩躁、頭暈癥狀,考慮邪氣未盡,有化火之勢,且有腦氣、腦神被擾之象,故去性溫之品,加郁金增強清降之效;珍珠粉、僵蠶以安神定驚;遠志與石菖蒲相伍,增強其化痰醒腦開竅之功。本病正虛邪實,積邪難除,虛損難復,當堅持服藥,調攝身心,方可見效。