基于中醫學“皮—肺—腸”軸理論探討銀屑病與腸道菌群的關系

張寧 楊素清 張瓊 安月鵬

銀屑病是臨床最常見的慢性、復發性、炎癥性皮膚病之一,治療棘手,纏綿難愈[1]。腸道菌群發揮著保護機體、維持新陳代謝活動以及調節免疫系統平衡與穩定的作用[2-3]。一旦出現菌群紊亂,則可能通過多種途徑參與或引發各個系統的炎癥性疾病,其中腸道與皮膚之間即存在著雙向交互關系。越來越多的研究表明“皮—肺—腸”軸的客觀存在,認為調節銀屑病患者的腸道菌群結構在治療中起著不可忽視的作用[4]。本文以中醫基礎理論為橋梁,與現代醫學相結合,對肺和大腸與銀屑病之間的關系進行闡述,提高臨床對腸道菌群在銀屑病發病及治療中的重要作用的認識,有助于更好的了解銀屑病的發病機制,挖掘潛在應用價值。

1 腸道菌群與銀屑病的相互作用關系

1.1 腸道菌群失調誘發銀屑病

腸道微生物具有調節先天性免疫及獲得性免疫的功能,因此在維持免疫動態平衡中扮演重要角色[5]。腸道生態失調,即腸道微生物群組成和功能發生改變,從而造成腸道菌群失衡的病理狀態。在此種環境下,腸上皮通透性增加,導致微生物抗原及其代謝物進入體循環,作用于并激活T細胞,聚集在皮膚中,釋放大量促炎性細胞因子,從而使皮膚角質形成細胞快速生長增殖和皮膚斑塊形成[6-7]。此外,腸道菌群紊亂導致短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)減少,不利于維持腸道功能的完整性以及皮膚功能的保持,削弱了對免疫細胞的調節能力,參與銀屑病的發生發展過程[8]。在實驗研究和臨床觀察中,均證明通過益生菌和糞菌移植的方法調節腸道菌群可以降低銀屑病患者體內炎癥因子水平,從而改善皮損情況[9-11]。所以,通過調節機體腸道菌群,可以改善自身免疫失衡狀態,成為新的治療靶點,為銀屑病患者帶來益處。

1.2 銀屑病中的腸道菌群結構改變

研究表明,銀屑病患者與健康人相比,腸道微生物群模式發生了明顯變化,而且不同嚴重程度的銀屑病患者腸道菌群結構存在差異[12]。這一改變可能與銀屑病容易并發多種腸道疾病有關,據觀察,銀屑病患者發生克羅恩病(crohn’s disease,CD)的風險是普通人的3倍[13]。目前,炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是第二種已知的銀屑病共病,其發生與輔助性T細胞17(T helper 17 cell,Th17)釋放的炎性因子和腸道微生物群有關[14]。初步認為銀屑病患者腸道內有益共生菌豐度降低,微生物多樣性減少,且腸道屏障功能受損,有害菌群過度生長侵入腸黏膜,引起腸道免疫調節功能不良,誘發體內持續的慢性炎癥反應[15-18]。因而可知,銀屑病對人體內腸道菌群產生影響,但二者相互作用的具體機制仍需進行更深化的闡述。

1.3 腸道菌群與銀屑病相互影響的機制探討

腸道生態失調與銀屑病之間的關系已經被越來越多研究證明,兩者之間的雙向聯系可以導致全身炎性反應的惡性循環。腸道微生物參與了一系列對機體健康至關重要的生理過程,包括提供營養、調節免疫活動、參與基礎代謝等[19],其變化與多種疾病發生發展有關,如銀屑病及已經被發現的與銀屑病相關的多種共病[20-21]。銀屑病患者腸道菌群多樣性降低,有益菌數量減少所誘導的炎性反應,可能是其發病機制之一,甚至同時引起腸道病變。

綜上所述,銀屑病與腸道微生物群之間存在密切聯系,可能形成惡性循環,但尚缺乏銀屑病患者與腸道微生物群改變之間關系的明確闡述。現從中醫傳統理論方向入手解釋二者之間的內在聯系,多角度豐富銀屑病從微生物論治的新視角。

2 “皮—肺—腸”軸相關的理論基礎

2.1 生理相關,病理相傳

“肺主皮毛”首載于《黃帝內經》,凝練出肺與皮毛相互為用的緊密關系。二者來源高度契合,在生理上相互聯系、相輔相成,共同實現協調呼吸、輸布津液、維持體溫和抵御外邪等功能[22]。在病理上相互傳變,皮毛病變易及于肺,肺之病變可累及皮毛,所以在治療上,不必拘泥于單一方面,皮毛病變可從肺論治,肺之病變可從皮毛而治,故有“司外揣內”之說。

2.2 臟腑相合,經絡相貫

“肺與大腸相表里”源于藏象學說,闡述了臟與腑之間的陰陽表里配合關系。《靈樞·本輸》有“肺合大腸,大腸者,傳道之府”。《靈樞·經脈》中記載手太陰肺經和手陽明大腸經的絡屬關系,其言“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡大腸……大腸手陽明之脈,……絡肺,下膈屬大腸”,由此奠定了“肺與大腸相表里”的核心內涵。

2.3 表里相通,整體為用

肺既主皮毛,又與大腸相表里,是為連接皮毛與大腸兩者的主體。根據中醫整體觀及邏輯推理,皮毛與肺和大腸之間存在直接或間接的聯系,從而搭建出“皮—肺—腸”軸的框架。皮毛主人體一身之表,皮膚的功能狀態與腸道功能、腸道微生態及肺的生理特性密切相關,既印證了中醫理論及臨床現象,又拓寬中醫藥治療皮膚疾病的新途徑。

3 中醫傳統理論與銀屑病發病的關系探討

3.1 “肺主皮毛”理論與銀屑病

銀屑病現多從血分論治,從肺論治為治療上的有效補充,體現了中醫學整體觀念、“有諸內必形諸外”的指導思想。“肺主皮毛”具體表現為肺輸精于皮毛、潤澤皮膚、抵御外邪和肺皮病變相互傳變等方面,即銀屑病以此為基礎發生發展及變化。

3.1.1 外邪侵襲是起因 銀屑病患者發病前往往伴有上呼吸道感染病史,中醫可將其歸為六淫之邪,外邪入侵,肺衛肌表首受其害,邪氣郁蒸于肌膚而成斑、疹等皮損。《太平圣惠方·治風癬諸方》載有“夫風癬者,是惡風冷氣,客于血氣所生”。《外科啟玄·白殼瘡》云:“白殼瘡即癬也,而有四種,曰風癬、楊梅癬、花癬、牛皮癬,皆因毛孔受風濕之邪所生外。”《圣濟總錄·諸癬》同樣指出“其病得之風濕客于腠理,搏于氣血,氣血否澀……則為干癬”。歷代醫家對外感六淫致病病機歸納為“風毒客于腠理,入內灼傷營血,血燥不榮于外”[23]。可見,外因促發銀屑病所占比例不在少數,其中風邪又為外邪致病之先導。在臨床上,風熱之邪誘發者,初期可見皮損呈點滴狀散在分布,顏色鮮紅,新發皮疹不斷出現,發展迅速,且伴咽干、咽喉腫痛等癥狀。由風寒之邪引動者,患者皮損往往顏色不鮮,無汗等腠理閉塞癥狀更為明顯,且“肺之合皮也,其榮毛也”“肺朝百脈,輸精于皮毛”,若熱邪久蘊,耗傷肺陰,生風化燥,則皮損顏色轉淡、鱗屑迭起,粗糙肥厚。總而言之,肺為嬌臟,不耐寒熱,易受邪襲,導致肺失宣發,無以發揮充皮膚、肥腠理之功,以致斑疹外發或肌膚失濡而枯槁不澤,因此大多數銀屑病患者會在感受外邪后誘發本病或導致皮損加重[24]。

3.1.2 燥邪致病是關鍵 銀屑病具備燥象,燥邪有內燥及外燥之分。一方面,銀屑病在天氣轉涼或秋冬干燥之際易于出現。《外科證治全書》云“白疕,一名疕風,皮膚燥癢……因歲金太過,至秋深燥金用事,乃得此證”,指出燥邪致病的病因。秋主燥,為肺當令,燥易傷肺,肺氣不宣,皮毛為其外合,使肺不能布津于皮膚腠理,加重皮膚干澀,甚則皸裂脫屑[24],其燥或為風、熱邪氣與其兼夾而成的風燥、燥熱之邪,或外感六淫傳變入里化熱,消灼津液致燥,從而內歸于肺,表現于外。另一方面,病程日久或反復發作,陰血內耗,氣血不和或血分熱毒熾盛,傷營動血,傷津耗液,以致血燥難榮,皮膚出現干燥、皸裂、脫屑或瘙癢等臨床表現。

3.1.3 宣發不利是要素 皮膚潤澤離不開精微物質、血及津液的滋養,三者均具有“溫分肉,充肌膚”之功。如《靈樞·決氣》所謂“上焦開發,宣五谷味,熏膚,充身,澤毛,若霧露之溉……”,肺氣虧虛或肺氣郁閉,宣發失常,不能鼓動布散水谷精微到達肌表,肌膚失養則皮膚干燥,甚則皸裂,毛發干枯不榮,此外,肺氣不利,易導致腑氣不通,濁毒停滯,更加重了皮膚疾病。

基于此,在銀屑病治療上可以酌加清肺、宣肺、潤肺之法,切中病機,隨癥加減,外達肌膚。“肺主皮毛”的現代認識集中于免疫學方面[25],將其歸納為呼吸道黏膜免疫和皮膚免疫的相互作用,但其具體機制仍需進行深入探討,可見從肺出發治療銀屑病,是具有理論依據的。

3.2 “肺與大腸相表里”理論與銀屑病

肺與大腸生理上緊密配合,經脈互為屬絡,一陰一陽,一表一里,體現陰陽表里相輸相應的“臟腑相合”關系,肺臟宣降功能的正常實現有賴于大腸傳導正常的配合,大腸傳導糟粕功能受肺臟之氣調節,共同實現津液代謝、氣機升降、水谷傳導等生理活動。若打破這一動態平衡,則可誘發或加重銀屑病。

3.2.1 肺失宣降,腸失通達是銀屑病發病的重要補充 “肺主宣發肅降”,肺吸入自然界清氣,調節全身氣機,若肺氣上下宣降失常,無法下達大腸,大便不通,則易誘發或加重皮膚疾病。《內經評文·終始第九》記載:“太陰終者,腹脹,閉不得息,氣噫,善嘔,嘔則逆,逆則面赤,不逆則上下不通,上下不通,則面黑皮毛憔。”肺失宣降,腑氣不通可使皮膚憔悴枯燥、色黑發斑。防風通圣散和涼膈散宣肺通腑,廣泛應用于皮病中,取得良好效果,反證這一觀點的合理性[26]。銀屑病由外感六淫引發者,腠理閉塞,向外不得以祛邪,向內不得疏通,邪氣可內舍于肺,以致宣降功能失常,腸腑之病隨即發生,皮損同樣難以減輕。結合現代臨床可能與銀屑病并發炎癥性腸病密切相關。基于此,對于肺系癥狀明顯伴有腸腑不通的銀屑病患者,可加宣肺解表之品如荊芥、防風、薄荷、蟬蛻、牛蒡子等,同時配合少量通腑藥以調暢全身氣機。此外,通過現代醫學檢測手段發現,肺病可以影響腸道菌群變化,腸病反過來也可以影響肺部菌群結構,成為從微生態角度認識“肺與大腸相表里”的有益探索[27]。總之,肺氣宣降正常,腸腑之氣通暢,二者相互為用,密切配合,則有利于銀屑病好轉,縮短病程。

3.2.2 濁氣滯留,郁于體表是銀屑病的致病誘因 “大腸主津傳導糟粕”,生理狀態下清氣歸于肺,濁氣下沉腸胃,當肺臟氣機不利濁氣無法排出,濁氣久滯,郁久化毒,聚于體內,散布周身,則外溢肌膚,發為紅斑。現代人飲食不節、多坐少動的生活方式,易導致胃腸受損,釀生濕熱毒邪,久積腸腑,若腑氣不通,糟粕不行,肺失宣肅,濁氣熏蒸,則肌膚不得精氣濡養,可見皮膚干燥晦暗或易生疥癬[28]。古書中記載胃腸道與皮膚疾病的關系,《靈樞·本藏》中記載“肺合大腸,大腸者,皮其應……肺應皮,皮滑者,大腸直,皮肉不相離者,大腸結”,形象闡述大腸與皮膚之間的對照關系。《黃帝素問直解·皮部論》“腑藏之氣,亦通于皮”,從病理傳變角度闡述了腸腑和皮膚的關系,拓寬了中醫臟腑理論,在銀屑病辨證治療中具有非同尋常的意義。

臨床中,以此為思路治療銀屑病可獲取良效。大腸傳導不暢,肺氣失于清肅,濁毒之邪伏于營血,妄行脈外泛溢肌膚,血毒羈留肌膚失養而見斑疹、鱗屑,故在用藥上常選擇生槐花,一則取其清熱涼血,二則取其歸經于大腸[29]。錢方等[30]針對血瘀兼有大便干結的銀屑病患者30例運用“通導散”治療,全方共奏泄熱通腑、活血涼血之功,治療組總有效率明顯高于對照組。張金波[31]采用通腑泄熱排毒的方法治療紅斑、浸潤、鱗屑明顯的火熱型銀屑病,利用降氣通腸的藥物配伍清熱解毒瀉火藥,臨床療效優于對照組。

綜上表明,三者相互影響,相互傳變。銀屑病的發病不僅與肺有關,亦與腸道有關,從肺或腸道出發論治銀屑病可以作為有效補充,在一定程度上,還可以兼顧銀屑病與腸道共病。隨著腸道菌群與銀屑病現代醫學交互關系研究的不斷深入,運用中醫經典理論探討肺、大腸、皮毛之間的相互關系,既有利于解釋現代病理機制,又豐富了中醫藥的科學內涵,為銀屑病的治療開創新的治療思路和方向。

4 中醫藥重塑腸道菌群結構治療銀屑病的臨床研究

近年來,通過中醫中藥影響腸道菌群改善疾病狀況的研究屢見不鮮,證實中藥有效成分或復方對銀屑病宿主腸道菌群的正向調控作用。例如實驗表明,糞球菌屬(Coprococcus)在白芍總苷干預后相對豐度升高,此菌屬對關節炎、自身免疫性疾病、炎癥性疾病具有一定作用[32]。利用茯苓多糖干預脾虛型大鼠,發現通過改變腸內菌群相對豐度,顯著下調白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表達,調節免疫[33]。多種中藥復方的應用可以降低體內炎癥水平。潤燥止癢膠囊可能通過調節腸道微生態環境,回調宿主輔助性T細胞17(T helper 17 cell,Th17)/調節性T細胞(regulatory T cell,Treg)平衡、參與細胞分化及介導免疫炎癥反應,進而維持免疫穩態,改善銀屑病樣皮膚損傷[34]。運用犀角地黃湯治療血熱型銀屑病患者,發現腸道球菌明顯減少,雙歧桿菌和乳酸桿菌顯著增加,從而觸發調節Th17/Treg失衡發揮作用,緩解銀屑病的臨床癥狀[35]。口服健脾解毒湯治療脾虛濕盛證尋常型銀屑病患者,治療后腸道類優勢菌群比例較健康組明顯上調,癥狀有所改善[36],為中藥復方通過調節腸道菌群治療銀屑病提供有利依據。

5 結語

目前,探索腸道菌群在自身免疫性和炎癥性皮膚病中的發病機制成為現代醫學研究的重點和熱點問題,隨著分子生物學的進展,越來越多的證據表明,微生態失調與免疫系統之間存在聯系,從而間接地參與各種疾病的發生發展。基于臟腑相關理論,“皮”“肺”“腸”三者在生理、病理上聯系密切,互相影響。根據“皮—肺—腸”軸預測銀屑病與腸道菌群之間的雙向關系,更好的闡述調節銀屑病腸道微生物的重要性。通過中醫中藥治療銀屑病取得良好療效可能與內在微生物機制調節相關,未來可以將不同中醫證型與客觀的腸道微生態相結合,既符合腸道菌群存在個體特異性的現代研究,又切中中醫方證結合的治療特點,明確不同中醫證型銀屑病患者腸道微生態結構,符合中醫辨證論治的精髓。同時,中醫學強調整體觀,在調節腸道微生態平衡方面,具有整體調節、多靶點、多途徑、多層面、低毒性的獨特優勢,給臨床上中醫藥診治銀屑病提供新的想法與實踐基礎。