免疫炎癥途徑介導的童年期創傷與抑郁癥相關性及機制的研究進展*(綜述)

耿可欣 劉 淼 栗克清 錢凌菲 張云淑△

①河北大學臨床醫學院(保定) 071000 ②河北省第六人民醫院(河北省精神衛生中心,河北大學第六臨床醫學院,河北省重大精神與行為障礙疾病研究重點實驗室) △通信作者 E-mail：yunshucoffee@sina.com

抑郁癥(major depression disorder,MDD)是一種常見的精神障礙,其特征包括顯著和持續的情緒低落,興趣喪失和精力減退。根據2021年WHO的流行病學調查,全世界約有3.1億人患有抑郁癥,每年有超過700,000患者死于自殺,MDD已成為15～29 歲人口的第四大死因[1]。

目前,MDD的發病機制尚未明確,越來越多的研究者關注于環境因素在MDD發病機制中的作用[2-3]。童年期創傷(childhood trauma,CT)作為一種環境因素,它包括16歲之前的情感忽視、情感、身體或性虐待經歷,它與抑郁或焦慮等精神疾病密切相關[4-6]。有研究表明,有CT的人更容易患抑郁癥,癥狀的嚴重程度與創傷程度、數目、持續時間密切相關[7-10]。因此,將童年創傷視為MDD診斷、治療、研究、預防和教育的關鍵因素[11],而這可能是通過免疫炎癥途徑介導的[12]。本文整理了近年來,免疫炎癥途徑介導的CT與抑郁癥相關性及機制的國內外研究,從遺傳、免疫系統失衡兩個層面展開討論,旨在發現CT對抑郁癥影響的免疫學線索,重申探索這一領域的必要性,為今后開展的研究提供新思路。

1 DNA甲基化

表觀遺傳修飾是指DNA結構包裝以及相關蛋白質功能的變化,而DNA序列本身的結構沒有改變,這種生物學機制通過影響基因的表達結果,修改中樞神經系統區域特定部分內的后續蛋白質翻譯[13],最終引起個體的生理反應和生物學系統改變。DNA甲基化是研究最廣泛的表觀遺傳機制[14],它特指將甲基基團添加到胞嘧啶核苷酸中,這一現象通常發生在CpG位點,即DNA序列中胞嘧啶與鳥嘌呤間[15]。Cecil等人的研究表明,作為一種穩定但對環境敏感的修飾,DNA甲基化提供了一種將環境影響轉化為生物效應的方式[16]。近年的一些研究發現,不僅僅局限在孤立特定的CpG位點,CT造成的DNA譜差異也可能是基于染色質構象和轉錄調控受到跨區域的一組甲基化或未甲基化胞嘧啶的影響[17-19]。Zhu的團隊通過比較79對單卵雙胞胎外周血單核細胞的全基因譜,分析得出了39個與抑郁癥相關的甲基化區域,這些區域在與細胞因子分泌相關的生物學途徑中顯著富集[20]。

不僅如此,在臨床樣本中進行的許多表觀基因組關聯分析(Epigenome-Wide Association Study,EWAS)研究報告也稱,暴露于童年創傷與炎癥相關基因的甲基化之間存在關聯[21]。例如,一項研究[22]發現,在MDD樣本中,IL17A(一種由活化的T淋巴細胞分泌的促炎細胞因子,其結合受體由IL17RA編碼),IL17RA的甲基化與童年創傷之間存在正相關;晚期MDD患者死后大腦的EWAS發現,YOD1位點中的DNA發生了甲基化改變,該位點與在抑郁癥及炎癥的調節方面發揮作用[23-24]。同時,近年的有些研究提示,創傷的嚴重程度與編碼促炎細胞因子IL-6的基因前體區甲基化[25]、白細胞介素4(IL-4)啟動子區甲基化的增加、白細胞介素8(IL-8)和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子2(CSF2)的甲基化增加有關[26]。IL-4是一種抗炎細胞因子,而IL-8是一種促炎細胞因子,CSF2是一種調節性細胞因子,它們都具有促炎或抗炎性質[27-28],這些研究發現將童年創傷相關的差異甲基化基因與免疫炎癥反應聯系起來。

2 線粒體

線粒體起源于15億年前,是一種母體遺傳的環狀雙鏈線粒體DNA(mtDNA)[29],作為唯一含有本體基因組的非核細胞器,線粒體能夠通過代謝產物和神經內分泌因子反饋系統驅動炎癥過程,進而調節細胞周期來感知、整合和傳遞有關細胞環境的信息[30],其功能障礙與許多神經精神疾病相關[31-32]。線粒體DNA或蛋白遺傳缺陷的個體會出現中樞神經系統缺陷,表現為神經功能紊亂、腦物質萎縮以及情感變化等[33-34]。

細胞培養和動物模型的研究表明,過度的應激壓力與線粒體結構和功能的變化有關。長期暴露于嚴重應激壓力下,糖皮質激素和相關代謝底物的循環水平會持續升高,這會促使細胞內線粒體溝通網絡受到破壞甚至斷裂,導致線粒體DNA損傷、氧化應激和細胞死亡風險增加[35]。而且,線粒體和機體免疫功能緊密聯系,這種關系可能進一步將早期創傷的生理反應與免疫系統生物學變化聯系起來[36]。根據線粒體的細菌進化起源學說,循環細胞游離mtDNA(ccf-mtDNA)和其他線粒體成分將在細胞外充當損傷相關分子模式(DAMP),并通過Toll樣受體激活先天免疫系統[37]。此外,線粒體功能障礙促進免疫因子的產生,一項針對人類白細胞的研究發現,線粒體呼吸鏈活性與脂多糖誘導的IL-6產生之間存在關聯[38],這表明線粒體呼吸能力改變可能導致促炎反應的個體間變異。

童年創傷作為一種慢性環境應激,其獨特性就體現在早期創傷壓力導致機體調節失調的嚴重程度和持續時間可能更嚴重,有些研究應用產后母親分離(MS)(一種童年創傷的常用測試的模型)觀察到MS后嚙齒動物中樞神經系統中的線粒體功能障礙,與對照動物相比,MS后的成年嚙齒動物海馬中的活性氧增加、ATP生成減少、抗氧化水平降低[39-42],當使用催產素(一種具有潛在抗炎和抗抑郁特性的神經調節劑)[43]、抗抑郁藥氟西汀等治療后,線粒體功能障礙的指標有所改善[44]。這些研究表明生命早期應激源的出現會誘發線粒體功能紊亂,而抗炎的干預措施會減弱早期應激對嚙齒動物線粒體功能的負面影響。迄今為止最大規模的一項線粒體研究中,Cai等人對比了11670名患有和不患復發性抑郁癥的中國女性,發現較高的唾液mtDNA甲基化與兒童性虐待史相關[45],有研究支持這一觀點[46]。Gumpp等人發現,虐待史與外周血單核細胞(PMBC)中線粒體呼吸活性的增加呈正相關,這兩者都與炎癥細胞因子的自發釋放增加有關,而且有虐待史個體具有更高的能量需求[47]。這進一步說明了童年期創傷可能會通過免疫途徑導致線粒體功能障礙,進而影響中樞神經系統功能。

3 IRS-CIRS軸

炎癥反應性系統(IRS),即導致免疫炎癥反應發生的途徑,是MDD神經生物學構建的關鍵要素[48]。炎癥介質可能與各種其他系統相互作用,如下丘腦-垂體-腎上腺軸、單胺和谷氨酸能神經遞質系統以及色氨酸分解物途徑、神經發生/凋亡和線粒體生物發生,以增加MDD的患病風險或加速疾病進展[49],而人體是一個奇妙的平衡體,機體極具智慧的開發出另外一套系統來拮抗或者補償IRS的影響,即補償免疫應答系統(CIRS),該系統通過產生抗炎細胞因子和T調節(Treg)細胞的抑制活性發揮功能[50]。IRS和CIRS是整合免疫信號傳導過程的兩個要素,CIRS可以下調過度興奮的IRS并維持體內穩態,IRS的過度激活和CIRS的抑制會損害兩個系統之間的平衡,進而引起炎癥甚至神經毒性反應。這種失衡往往由外源性因素引起,如細菌病毒侵襲、心理社會應激因素等,比如本文討論的重點——CT[51]。

生理條件下,神經叢、腦膜內以及腦實質中存在巨噬細胞、淋巴細胞,當微生物入侵以及各種外源性應激源或者自身免疫紊亂時,將導致神經免疫系統失調[52]。大腦中的急性免疫激活表現為多種免疫分子數量增加,如炎性細胞因子、補體蛋白、以及小膠質細胞的活化。動物實驗表明,小膠質細胞激活會導致成年大鼠的抑郁行為[53]。IRS-CIRS軸的細胞因子、趨化因子和補體蛋白能調節神經信號傳遞、灰質和白質神經可塑性、學習和記憶等[54]。一些外周細胞因子可以穿過血腦屏障作用于整個大腦的星形膠質細胞,小膠質細胞和神經元,從而促進正常的神經生理過程[55]。但是大腦內炎癥細胞因子的增多可能導致神經遞質代謝、神經內分泌功能、神經發生/凋亡和神經可塑性紊亂,影響與抑郁癥相關的認知、情感和行為[56]。

多項研究闡明了IRS-CIRS軸與神經遞質系統之間的潛在相互作用。炎癥細胞因子能持續影響多巴胺[57]、5-羥色胺[58]、抑制性神經遞質γ-氨基丁酸[59]等神經遞質的生物學過程及功能。神經遞質系統中的激活分子激活免疫系統,而抑制分子抑制免疫系統,被激活或抑制的免疫系統反過來影響大腦中的神經信號和穩態,簡而言之,IRS-CIRS軸和神經遞質系統之間存在著反饋系統?；诖?IRS-CIRS可能影響抑郁癥的發作、抑郁發作次數和預后[60]。

巨噬細胞是最重要的免疫輔助細胞之一,發揮著關鍵的免疫調節作用。生命早期反復暴露于應激下,將直接影響巨噬細胞分化、增殖、遷移潛力和數量[61]。斑馬魚體內實驗表明,當使用合成糖皮質激素模擬早期應激,巨噬細胞的吞噬能力降低,導致細菌感染的嚴重程度增加[62]。巨噬細胞極化后分化為特定表型,并在微環境刺激下發揮特定功能,根據活化狀態,巨噬細胞分為M1(經典活化)和M2(交替活化);M1巨噬細胞具有促炎和抗微生物特性,而M2巨噬細胞本質上是抗炎的,并促進細胞增殖和組織修復[63]。T淋巴細胞根據不同的細胞表面糖蛋白可以分為CD4+細胞或輔助T細胞(TH),以及CD8+T細胞或細胞毒性T細胞。TH分化為各種譜系,如Th1、Th2、Th9、Th17和Treg細胞[64],這些免疫效應細胞都具有促炎或者抗炎的免疫調節功能。

巨噬細胞和T淋巴細胞不同的細胞因子譜及效應功能確定了IRS-CIRS通路的功能屬性,發揮促炎作用的IRS由活化的M1細胞(分泌IL-1 + IL-6 + TNF-α),Th1細胞(分泌IL-2 + IL-12 + IFN-γ)和Th17細胞(分泌IL-17 + IL-6)組成;發揮抗炎作用的CIRS由活化的Th2細胞(分泌IL-4),Treg細胞(分泌IL-10 + TGF-β)、脂聯素和一些細胞因子受體(sIL-1RA,sIL-2R,sTNF-Rs)組成[60]。Th1細胞因子極化M1表型,源自M1巨噬細胞的細胞因子和趨化因子放大Th1反應。相反,Th2細胞因子驅動M2極化,M2巨噬細胞放大免疫調節以及免疫抑制的Th2和Treg細胞,所以,M1/M2和Th1/Th2系統之間的平衡作用維持IRS-CIRS免疫穩態,當這種平衡被破壞時可導致慢性炎癥和免疫介導疾病[65]。

有薈萃分析報告了MDD患者外周血、腦脊液中促炎細胞因子、IRS驅動因素(如IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-17)水平的增加,IRS介導因子(如IFN-γ和CCL2)在抑郁癥自殺患者的前額葉皮層表達降低[66-67]。Syed等人在從未接受過系統治療的MDD患者中發現了缺陷的IRS,具體表現為單核細胞/樹突狀細胞、B細胞活化減少和T細胞記憶減少[68],這說明MDD患者的IRS功能受限。另外,一項基于sIL-1RA、sTNF-R1和sIL-6R濃度增加的研究表明MDD患者IRS和CIRS的同時激活[69]。

在機體尚未發育成熟時,免疫系統也處于“不成熟”階段,有學者將這稱為環境適應的可塑性時期[70],如果在這一時期受到嚴重或長期的應激壓力,將影響免疫系統的成熟,甚至出現免疫系統的超敏現象,有研究稱,應用脂多糖刺激有CT的MDD患者外周血時,與沒有經歷童年創傷的MDD對照組相比,IRS顯著活躍,而CIRS表達缺陷[71],這提示,如果免疫系統在環境適應可塑性時期受到應激壓力的“攻擊”,這種攻擊可能會被免疫系統以某種形式記錄下來,當再次遇到應激源時,免疫系統將出現IRS-CIRS軸失衡,進而引發軀體或心理疾病。但是免疫系統是如何“記住”這些“攻擊”的,尚不可知,期待未來會更多的研究結果。

4 結 語

伴CT的抑郁癥是抑郁癥中一個特殊的亞型,這類患者具有易復發、癥狀重、病程長、難治療、預后差的特點,是臨床上的痛點問題,其病理生理機制復雜,缺乏更具針對性的治療方案,所以試圖從免疫系統入手,雖然免疫系統與抑郁癥的關系仍是一個先有雞還是先有蛋的問題,但是多個甲基化位點的發現提示童年創傷可能通過改變表觀遺傳修飾,影響基因表達,進而導致免疫效應物分泌異常,最終使機體成為精神或軀體疾病的“易感人群”,或者加重疾病的程度,增加治療難度等。未來,可以建立更大的中國人群樣本的伴CT抑郁癥亞型基因庫,全面分析甲基化位點或區域,從而找到伴CT這類難治性抑郁癥靶向治療的新希望。另一方面,雖然目前的研究由于缺乏直接測量線粒體功能的指標和方法,且臨床數據有限,但逆轉童年創傷誘導的線粒體功能障礙的潛力是無限的,值得進一步探索。從IRS-CIRS軸來說,缺乏一致性的研究,IRS可能過度激活也可能有功能缺陷,同時很少有研究提供關于CIRS的證據,或者 MDD患者存在IRS和CIRS的異常,這就需要對研究對象進行更加明確、深入的劃分,從而進行更系統的研究。