中藥外用治療下肢丹毒的系統(tǒng)評價與Meta分析*

李靖華,馮聆鶴,徐孟嬌,張凡帆

(1.北京中醫(yī)藥大學,北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院,北京 100029)

丹毒是好發(fā)于下肢的急性感染性疾病,現(xiàn)代醫(yī)學認為其主要是A族乙型溶血性鏈球菌感染引起的急性網(wǎng)狀淋巴管炎[1],臨床診療以抗感染為主,中醫(yī)學則認為其發(fā)病與風熱等邪氣相關(guān)[2],中藥外用是治療的重要和有效手段。但同時,由于中藥外用多依賴個人經(jīng)驗,處方、劑量、用法等均有較大差別,造成了對療效可信度的欠缺。為此,研究擬對中藥外用治療下肢丹毒的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價,以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究類型:臨床隨機對照試驗,剔除按就診順序或病歷號進行的隨機試驗。(2)研究對象:診斷為下肢丹毒的成年患者,診斷標準參考中華醫(yī)學會發(fā)布的《臨床診療指南·皮膚病與性病分冊》[3]。(3)干預措施:對照組予支持治療及常規(guī)抗感染治療,試驗組在支持治療及常規(guī)抗感染治療的基礎上,僅聯(lián)合針對下肢丹毒的中藥外用進行干預,干預時長≥7日。(4)結(jié)局指標:①主要結(jié)局指標:治愈率。治愈率=治愈事件數(shù)/總事件數(shù)×100%。療效評價標準參考現(xiàn)行《中醫(yī)外科病證診斷療效標準》[4],其中治愈定義為“全身及局部癥狀消退,血象正常”。②次要結(jié)局指標:臨床資料包括治愈時間、復發(fā)率等,其中治愈時間定義為患者從開始接受干預到達到治愈標準所用天數(shù);實驗室檢查包括白細胞計數(shù)(White Blood Cell Count,WBC)、C反應蛋白(C-Reactive Protein,CRP)等。

1.2 文獻排除標準 (1)來自同一研究的重復發(fā)表的文獻。(2)未報告抗感染方案的文獻。(3)會議文獻。(4)原始資料信息不全。(5)合并下肢靜脈曲張或糖尿病血糖控制不佳。

1.3 文獻檢索策略 研究擬檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)和萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data),檢索得到的學位論文一并納入,但會議摘要不納入研究。擬檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Medline和Cocharne Library。為減少可能存在的發(fā)表偏倚,擬對灰色文獻進行檢索,包括但不限于中國臨床試驗注冊中心(http://www.chictr.org.cn)、美國臨床試驗注冊中心(https://clinicaltrials.gov)等。手工檢索所有可能納入文獻的參考文獻。以“網(wǎng)狀淋巴管炎、下肢丹毒、中醫(yī)、外用、外治、外洗、外敷、溻漬、箍圍”為檢索詞檢索,檢索時間從建庫起至2021年12月31日。英文檢索中將以下單詞或詞組作為MeSH主題詞:Erysipelas,以下單詞或詞組作為自由詞:Traditional Chinese Medicine、External Treatment、External Application、External Washing、Stain、Wet Compress、Encircling,PubMed的檢索策略如下:[(Traditional Chinese Medicine)OR(External Treatment)OR(External Application)OR(External Washing)OR(Stain)OR(Wet Compress)OR(Encircling)]AND[Erysipelas(MeSH Terms)]。

1.4 文獻篩選與資料提取 所有檢索得到的文獻均導入EndNote X9。文獻篩選及資料提取均由2名研究者分別、獨立進行,根據(jù)文獻的選擇標準,先后進行初篩、全文篩。初篩對標題、摘要進行篩查,2名研究者存在分歧時由第三位研究者決定是否排除。全文復篩對文章全文進行篩查,2名研究者存在分歧的由第三位研究者決定是否排除。資料提取主要提取納入文獻的基本信息(標題、研究者姓名、年度)、研究設計(總樣本量、對照組樣本量、試驗組樣本量、干預與對照措施、干預時長)、方法學資料(隨機方案的產(chǎn)生與隱藏、盲法、基線可比性、數(shù)據(jù)完整性等)、主要結(jié)局指標及次要結(jié)局指標的測量數(shù)據(jù)。

1.5 納入研究的偏倚風險評估與GRADE分級 偏倚風險的評估由兩位研究者分別、獨立進行,采用Cochrane方法學組發(fā)布的RCT偏倚風險評價工具(Revised Cochrane risk-of-bias tool forrandomized trials,RoB2)對納入研究進行偏倚風險評估[5-6],并應用GRADE證據(jù)分級[7]對結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量進行分級。

1.6 資料分析 應用R 語言中的meta包[1]對所納入研究的數(shù)據(jù)進行分析。對二分類結(jié)局“治愈率”、“復發(fā)率”,采用相對危險度(Risk Ratio,RR)為統(tǒng)計量并計算95%置信區(qū)間(Confidence intervals,CI);對連續(xù)性結(jié)局“治愈時間”、“白細胞計數(shù)”、“C反應蛋白”,采用平均差(Mean difference,MD)為統(tǒng)計量,設定顯著性水平為0.05(α=0.05),并計算95%CI。計算I2統(tǒng)計量并繪制L’Abbe圖評價納入文獻的異質(zhì)性[9],當I2<50%時,認為異質(zhì)性較小,采用固定效應模型對效應值進行合并;當I2≥50%時,認為異質(zhì)性較大,探討異質(zhì)性的來源、評估亞組分析的必要性,采用隨機效應模型對效應值進行合并,并進行敏感性分析,討論異質(zhì)性來源對合并結(jié)果的穩(wěn)定性是否存在影響。計算Harbord檢驗量,并繪制漏斗圖對發(fā)表偏倚進行檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻2603篇,中文文獻2589篇(798篇來自CNKI,578篇來自VIP,541篇來自SinoMed,672篇來自萬方),外文文獻14篇(均來自PubMed),其他數(shù)據(jù)庫及其他途徑檢索未見相關(guān)結(jié)果。在EndNote中查找重復,剔除重復文獻1073篇,剔除會議文獻97篇,剩余1433篇納入初篩。閱讀題目及摘要進行初篩,排除文獻1363篇,剩余70篇文獻納入全文篩。閱讀全文,排除非隨機設計的文獻12篇,排除非對照設計的文獻8篇,排除研究對象不符的文獻7篇,排除對照措施不符的文獻2篇,排除干預措施不符的文獻13篇,排除結(jié)局指標不符的文獻10篇,最終納入研究的文獻18篇。文獻篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 研究共納入19項研究[10-27],共計1375例患者。在抗生素的選擇方面,16項研究[10-13,15-17,19-27]選用了青霉素類,2項研究[14,18]選擇了頭孢菌素類。在試驗設計方面,10項研究以硫酸鎂濕敷作為對照[10-12,14,16,19-20,22,24,27],其余8項研究設置空白對照。在干預時長方面,11項研究[10-11,14,17,19-22,24-26]設置為7天,其余7項研究的干預時長在7天以上。在結(jié)局指標方面,所有納入文獻均可提取治愈率作為主要結(jié)局指標,有5項研究[10,14,16,22,26]報告了治愈時間,2項研究[10,14]報告了復發(fā)率,3項研究[23-24,28]報告了白細胞計數(shù)和C-反應蛋白。納入研究的基本特征如表1所示。

表1 中藥外用治療下肢丹毒隨機對照試驗文獻基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價 采用隨機對照試驗偏倚風險評價工具RoB2[5-6]對納入研究進行偏倚風險評估。隨機化過程方面,納入的18項研究中,7項[16,22-27]以隨機數(shù)字表法生成隨機序列,其余11篇未提及隨機序列的生成,所有研究均未報告隨機序列的隱藏;干預措施分配方面,所有研究均未設盲;干預措施的依從方面,所有研究均未報告違背試驗方案情況;結(jié)局數(shù)據(jù)缺失方面,所有研究均未報告受試者脫落、失訪或其他原因引起的結(jié)局數(shù)據(jù)缺失;結(jié)局評價方面,所有研究均未提及結(jié)局評價者盲法;選擇性報告方面,13項研究[10-11,14-16,19,21-27]報告了預先確定的統(tǒng)計學分析計劃,其余5項研究未提及。總體而言,納入的18項研究在隨機方案的生成和隱藏方面存在較高的偏倚風險,在盲法、結(jié)局評價、結(jié)局數(shù)據(jù)缺失等方面的也存在一定偏倚風險,但對結(jié)局評價影響不大。納入研究的偏倚風險評價圖如圖2、圖3所示。

圖2 納入研究的總體偏倚風險條形圖

圖3 納入研究的偏倚風險評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標:治愈率 如圖4所示,全部18項研究均報告了治愈率。異質(zhì)性檢驗提示I2=0(P=0.46),屬于低異質(zhì)性,L’Abbe圖可見大部分研究均分布于RR=1.57附近,提示異質(zhì)性較低,詳見圖5。選擇固定效應模型對效應值進行合并,結(jié)果顯示試驗組總治愈率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.57,95%CI(1.40,1.77),P<0.01]。事后亞組分析顯示,以對照措施(“硫酸鎂濕敷”或“空白對照”)、干預時長(“7天”或“>7天”)、抗感染方案(“青霉素類”、“頭孢菌素”)為分類進行亞組分析,不同亞組異質(zhì)性均較低,結(jié)果不受影響。詳見表2。

表2 中藥外用治療下肢丹毒治愈率的亞組分析

圖4 中藥外用治療下肢丹毒治愈率的Meta分析森林圖

圖5 中藥外用治療下肢丹毒治愈率異質(zhì)性檢驗的L’Abbe圖

2.4.2 次要結(jié)局指標:治愈時間 共有5項研究[10,14,16,22,26]報告了治愈時間,異質(zhì)性檢驗提示I2=73%(P<0.01),屬于高度異質(zhì)性,選擇隨機效應模型對效應值進行合并,結(jié)果顯示試驗組治愈時間短于對照組2.09天,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.09,95%CI(-3.12,-1.06),P<0.01],詳見圖6。觀察森林圖,推測異質(zhì)性可能來源于胡峻或葉春的研究,進一步分析異質(zhì)性的來源并逐一排除納入研究進行敏感性分析,剔除后I2波動于在 19%～81%,剔除葉春等[14]的研究后,I2下降為19%,MD及CI95%變化為-1.61(-2.36,-0.85),考慮與其抗感染方案有關(guān)。在納入的所有研究中,僅有葉春等的研究應用了兩種抗生素的聯(lián)合方案,在感染迅速控制的情況下,中藥外用的效應量可能被高估,進而增大了不同研究間的異質(zhì)性。此外,在胡峻的研究中,對照組僅治愈3例,數(shù)據(jù)量較小,結(jié)果可靠性有待考慮。

圖6 中藥外用治療下肢丹毒治愈時間的Meta分析森林圖

2.4.3 次要結(jié)局指標:復發(fā)率 共有2項研究[10,14]報告了復發(fā)率,胡小輝等對受試者進行了為期半年的隨訪,其中試驗組復發(fā)2例(5%),對照組復發(fā)5例(12.5%),但未提及是否有受試者失訪,不能排除因失訪而導致的對復發(fā)率的過低估計。王文娟等報告了對照組的4例復發(fā),但未報告隨訪時間。因納入研究的數(shù)量較少,且該結(jié)局指標的評價方法可能存在差異,因而不宜進行定量合成。

2.4.4 次要結(jié)局指標:WBC 共有3項研究[23,24,28]報告了WBC,異質(zhì)性檢驗提示I2=39%,異質(zhì)性較低,可選擇固定效應模型對效應值進行合并,結(jié)果顯示試驗組白細胞計數(shù)低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.37,95%CI(-0.51,-0.23),P<0.01]。詳見圖7。

圖7 中藥外用治療下肢丹毒白細胞計數(shù)的Meta分析森林圖

2.4.5 次要結(jié)局指標:CRP 共有3項研究[23-24,28]報告了CRP,異質(zhì)性檢驗提示I2=81%,為高度異質(zhì)性,選擇隨機效應模型嘗試對效應值進行合并,并逐一剔除納入的研究,尋找異質(zhì)性的來源。剔除羅曉怡等的研究后,異質(zhì)性完全消除(I2=0,P=0.72),提示異質(zhì)性主要來自于該研究。合并后結(jié)果顯示組間差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.32,95%CI(-0.26,0.89),P=0.281]。詳見圖8。

圖8 中藥外用治療下肢丹毒C反應蛋白的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚的檢驗 共納入研究18項,主要結(jié)局指標二分類變量,異質(zhì)性較小,因此選用Harbord檢驗并繪制漏斗圖對發(fā)表偏倚進行檢驗[28]。結(jié)果顯示,中藥外用治療下肢丹毒的治愈率存在一定程度的發(fā)表偏倚(t=5.92,P<0.0001)。漏斗圖左下角的空白部分提示,缺乏大樣本、非陽性結(jié)果的研究,是造成發(fā)表偏倚的重要原因之一,詳見圖9。這可能導致合并后的治愈率被高估。其余結(jié)局指標納入研究不足10項,未能檢測發(fā)表偏倚。

圖9 中藥外用治療下肢丹毒治愈率的發(fā)表偏倚風險評估漏斗圖

2.6 GRADE證據(jù)評級結(jié)果 研究對主要結(jié)局指標治愈率及次要結(jié)局指標治愈時間、白細胞計數(shù)、C反應蛋白等進行了綜合,其中治愈率為至關(guān)重要的結(jié)局指標,治愈時間、WBC、CRP等為重要的結(jié)局指標,使用GRADE評級方法對證據(jù)等級進行評級,具體如表3所示。所有納入的研究在隨機序列的生成和隱藏方面都具有高偏倚風險,對所有結(jié)局指標均導致了證據(jù)降級;此外,治愈時間、CRP兩個結(jié)局指標,納入的研究異質(zhì)性較大(I2>50%),也造成了證據(jù)的降級;治愈時間、WBC、CRP等3個次要結(jié)局指標,納入的樣本量偏少,未能達到OIS標準,因而在不精確性方面造成了證據(jù)的降級。可見,試驗設計方面的不足是造成證據(jù)降級的主要因素。

表3 中藥外用治療下肢丹毒的證據(jù)概要表

3 討論

3.1 中藥外用治療下肢丹毒的優(yōu)勢 作為臨床常見的感染性疾病,下肢丹毒多認為由溶血性鏈球菌感染所致,抗感染治療通常有效,同時也有一定局限性,如病原學證據(jù)不易取得、致病細菌譜發(fā)生變化[29]、抗感染治療后復發(fā)率高[30]等。中藥外用作為中醫(yī)外治法的重要組成部分,直接作用于病變局部,能夠發(fā)揮多通路、多靶點的抗炎、改善循環(huán)、免疫調(diào)節(jié)等作用[31],進而改善局部癥狀、促進病情緩解,可作為抗感染治療的有益補充。

為進一步明確中藥外用治療下肢丹毒的機制,研究統(tǒng)計了納入研究的治則治法和遣方用藥。在治則治法方面,16項研究以清熱解毒為法,有9項研究提及消腫,此外,涼血(8項)、化瘀(6項)、止痛(5項)、利濕(5項)等治法也均有涉及,在遣方用藥方面,金黃散是最常選用的方劑(4項),在方藥組成中,清熱解毒藥出現(xiàn)的頻率最高,特別是大黃、黃連、黃柏等。現(xiàn)代研究顯示,清熱解毒類中藥對多種致病菌具有較好的抑菌活性[32],與冰片、薄荷等中藥聯(lián)用,能有效促進藥物的透皮吸收,并避免肝臟的首過效應,具有較好的應用前景[33]。

3.2 Meta分析結(jié)果與不足 本研究遵守Cochrane系統(tǒng)評價原則和PRISMA 2020系統(tǒng)評價/Meta分析報告規(guī)范,對抗感染基礎上的中藥外用治療下肢丹毒的療效進行了系統(tǒng)評價。結(jié)果顯示,中藥外用治療下肢丹毒療效顯著,能夠縮短治愈時間、提高治愈率,對白細胞計數(shù)實驗室指標的恢復也有促進作用,同時能夠降低治療結(jié)束后的復發(fā)率,但是在C反應蛋白方面,2組間差異未見統(tǒng)計學意義。

同時,研究也存在一定不足。首先,盡管現(xiàn)有Meta分析的結(jié)果顯示抗感染基礎上的中藥外用對縮短治愈時間、降低復發(fā)率、降低白細胞計數(shù)等均有改善,但由于可供納入的研究數(shù)量偏少,95%置信區(qū)間較寬,結(jié)論的臨床意義應當慎重考慮,同時也需要更多的樣本來縮小置信區(qū)間,明確結(jié)論。其次,研究未能進行安全性評價。所有納入的研究均未報告安全性指標,14項研究未提及不良事件,4項研究未對不良事件的判定與記錄作出詳細描述,嚴重影響研究質(zhì)量。臨床當中,肝腎損傷等嚴重安全性問題較少,但皮疹、瘙癢等局部不良反應仍不能忽視,在安全性評價方面,仍然缺乏可靠的客觀證據(jù)予以支持。最后,納入研究的整體方法學質(zhì)量不高,特別是在隨機方案的分配和隱藏上,影響了結(jié)果的可靠性,是造成證據(jù)降級的主要原因。在結(jié)局指標的選擇上,多數(shù)研究的結(jié)局指標單一,以分類變量為主,難以全面、定量地描述結(jié)論。

綜上所述,中藥外用治療下肢丹毒,可提高患者治愈率、縮短治愈時間、降低復發(fā)率、加快白細胞計數(shù)恢復,不良反應較少,但整體研究質(zhì)量不高,具體療效及安全性有待更多高質(zhì)量研究的評估,以期為中藥外用提供更多客觀證據(jù),促進中醫(yī)外治的理論發(fā)展和臨床推廣。

4 其他信息

本項研究的計劃書未經(jīng)注冊,基金支持來自北京中醫(yī)藥大學及北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院,本項研究的結(jié)果不代表支持機構(gòu)觀點,本項研究不存在利益沖突。