加味桂枝附子湯聯(lián)合艾灸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效研究

何婭娜,陳新宇,羅云濤,鄧 旭,蔡虎志,沈宏榮

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410007)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)的主要特征為侵蝕性關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、畸形,目前尚不明確其發(fā)病機(jī)制[1-2]。臨床多采用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥治療,但是長(zhǎng)期使用可引發(fā)肝腎功能受損等,對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[3-4]。近年來,中醫(yī)藥治療RA已取得較好效果,中醫(yī)認(rèn)為RA是經(jīng)絡(luò)痹阻、氣血不暢所致,屬“痹癥”范疇[5]。《臨證指南醫(yī)案》指出:“初病濕熱在經(jīng),久者瘀熱入絡(luò),溫?zé)崛胙?濕熱傷氣而成痹”。加味桂枝附子湯可散寒通絡(luò)、溫腎壯督、行氣活血,治療RA效果較好[6]。艾灸通過燃燒產(chǎn)生熱量對(duì)人體穴位進(jìn)行刺激,使機(jī)體功能得到激發(fā)[7]。目前,將兩者聯(lián)合治療RA的相關(guān)研究較少,未明確其價(jià)值。為探究新的、更為有效的治療方法,本研究使用加味桂枝附子湯聯(lián)合艾灸治療RA,探究其療效及對(duì)血清白細(xì)胞介素-21(Interleukin-21,IL-21)、Wnt信號(hào)通路關(guān)鍵抑制因子Dickkopf-1(Key suppressor of Wnt signaling pathway Dickkopf-1,DKK-1)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取80例RA患者,均為2020年6月至2022年6月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療者,隨機(jī)分為對(duì)照組、聯(lián)合組,各40例。對(duì)照組:男18例,女22例;平均年齡(53.64±5.42)歲;緩解期15例,活動(dòng)期25例;平均病程(2.45±0.37)年。聯(lián)合組:男21例,女19例;平均年齡(54.23±5.46)歲;緩解期18例,活動(dòng)期22例;平均病程(2.31±0.32)年。兩組基本資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。入選患者均簽署知情同意書,本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者;符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]濕熱痹阻證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者。排除標(biāo)準(zhǔn):生活不能自理,關(guān)節(jié)變形,RA晚期患者;合并其他風(fēng)濕性疾病患者;近1個(gè)月內(nèi)使用過其他影響本研究結(jié)果的藥物;合并肝腎、心肺功能不全者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):近端指間、關(guān)節(jié)或掌指、腕關(guān)節(jié)等手部關(guān)節(jié)受累6周以上,晨僵至少1 h,對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎6周以上,3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)受累,有類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié),血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性,X線片改變。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):濕熱痹阻證,主癥包括關(guān)節(jié)屈伸不利、晨僵、關(guān)節(jié)畸形、腫痛而熱、發(fā)熱;次癥包括口渴、汗出、小便黃、大便干;舌質(zhì)紅苔黃厚膩,脈滑數(shù)或弦滑。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:給予塞來昔布膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字J20120063)口服,0.2 g/次,1次/d,甲氨蝶呤(國(guó)藥準(zhǔn)字0901051)口服,10 mg/周。加味桂枝附子湯:甘草、巴戟天、淫羊藿各10 g,附片15 g,姜黃、千斤拔、牛大力、桂枝、木瓜、白術(shù)各20 g,土茯苓30 g;腎虛者加用狗脊20 g,關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重者加用獨(dú)活、細(xì)辛各10 g,腰痛者加用杜仲15 g。方藥煎煮時(shí)先將附片水煎2 h,再加入其他藥材同煮至400 ml,每天1劑。

1.2.2 聯(lián)合組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用艾灸。阿是穴、肺俞、膏肓、足三里、腎俞等穴位進(jìn)行艾灸,在相應(yīng)位置放置姜片,0.2 cm厚度,針刺數(shù)孔,點(diǎn)燃艾炷,距離皮膚2～3 cm處施灸,以感受到溫?zé)岣袨橐?每處施5～7炷,根據(jù)患者耐熱程度增加姜片,20 min/次,隔日1 d。治療周期兩組均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分,參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]評(píng)估患者治療前后中醫(yī)證候積分,包括關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)疼痛,根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度分為0～4分。關(guān)節(jié)功能:根據(jù)患者治療前后晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(Tender joints count,TJC)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(Swollen joints count,SJC)、關(guān)節(jié)功能評(píng)分評(píng)估關(guān)節(jié)功能,記錄患者晨僵時(shí)間、TJC、SJC。以西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index,WOMAC)評(píng)估患者治療前后關(guān)節(jié)功能,包括24個(gè)條目,每條目0～10分,分值越高表示患者關(guān)節(jié)功能越差。視覺模擬評(píng)分法(Visual Analog Score,VAS)評(píng)估患者疼痛程度,0分為無(wú)痛,10分為劇痛。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度評(píng)分(Disease Activity Score,DAS28)評(píng)估患者RA活動(dòng)度,分值越高表示患者活動(dòng)度越高。酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL-21、DKK-1水平,抽取患者3 ml空腹靜脈血,離心血清,檢測(cè)患者血清IL-21、DKK-1水平。不良反應(yīng),對(duì)比兩組便秘、失眠、皮膚瘙癢等。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 于治療結(jié)束后評(píng)估患者療效。顯效:患者中醫(yī)證候積分下降70%～94%,體征、臨床癥狀緩解超過50%;有效:患者中醫(yī)證候積分降低30%～69%,體征、臨床癥狀緩解30%～49%;無(wú)效:患者中醫(yī)證候積分降低不足30%,體征、臨床癥狀加重或無(wú)明顯緩解。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。治療前兩組中醫(yī)證候積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。聯(lián)合組晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。兩組患者治療后,聯(lián)合組總有效率92.50%高于對(duì)照組72.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.24,P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)功能比較 見表3。治療前兩組關(guān)節(jié)功能比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組晨僵時(shí)間、TJC、SJC、WOMAC評(píng)分較治療前降低,且聯(lián)合組各項(xiàng)均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)功能比較

2.4 兩組患者治療前后VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分比較 見表4。治療前兩組VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分均降低,聯(lián)合組VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后VAS、DAS28評(píng)分比較(分)

2.5 兩組患者治療前后血清IL-21、DKK-1比較 見表5。治療前,兩組血清IL-21、DKK-1比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患者血清IL-21、DKK-1均降低,且聯(lián)合組血清IL-21、DKK-1低于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后血清IL-21、DKK-1比較(pg/ml)

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表6。兩組患者便秘、失眠、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.42,P>0.05)。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

RA發(fā)病率較高,患者腕關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)、足關(guān)節(jié)早期存在腫痛及功能障礙,如不及時(shí)治療會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙變窄,嚴(yán)重者還可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)僵直、骨骼肌萎縮等情況[10-11]。研究多認(rèn)為,RA與感染、遺傳、性激素等因素有關(guān),主要病理基礎(chǔ)為微血管新生、軟骨損害、滑膜襯里細(xì)胞增生、間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等[12-13]。本研究使用加味桂枝附子湯聯(lián)合艾灸治療RA,結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組,說明加味桂枝附子湯聯(lián)合艾灸可有效治療RA。

西醫(yī)治療可改善患者臨床癥狀,緩解疾病進(jìn)展,但不良反應(yīng)相對(duì)較多,治療接受度、配合度較低。中醫(yī)認(rèn)為,RA基本病機(jī)為機(jī)體肝腎虧虛、脾胃不足,外感風(fēng)寒、濕邪,痹阻經(jīng)脈關(guān)節(jié),導(dǎo)致氣血不暢,血滯則成瘀,阻滯脈絡(luò),不通則痛,中醫(yī)論治宜祛濕散寒兼活血化瘀。加味桂枝附子湯可通絡(luò)止痛、溫經(jīng)散寒、活血化瘀,在治療RA方面具有較好效果[14]。艾灸基于辨證理論,借助熱力、藥力作用在機(jī)體,起直接作用,具有舒筋通絡(luò)、表里同治、內(nèi)病外治的效果[15]。本研究使用加味桂枝附子湯聯(lián)合艾灸治療RA,兩組治療后晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分、晨僵時(shí)間、TJC、SJC、WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分均降低,且與對(duì)照組比較,聯(lián)合組明顯降低,提示加味桂枝附子湯聯(lián)合艾灸可有效改善臨床癥狀,減輕疼痛,效果較好。加味桂枝附子湯以桂枝、附子為君藥,桂枝溫通經(jīng)脈,調(diào)和營(yíng)衛(wèi),溫陽(yáng),且可鎮(zhèn)痛解痙,降低脂蛋白、膽固醇,調(diào)節(jié)血脂,附子溫陽(yáng)止痛,溫補(bǔ)脾腎,兩者搭配可溫散表濕,祛風(fēng)止痹痛[16];千斤拔、牛大力補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕;土茯苓、白術(shù)能健脾祛濕;木瓜可舒筋活絡(luò);巴戟天、淫羊藿溫腎助陽(yáng);姜黃可破血行氣、止痛通絡(luò),輔以甘草調(diào)和諸藥,進(jìn)而發(fā)揮散寒止痛、溫腎壯督作用[17]。艾葉具有散寒止痛、溫經(jīng)止血作用,外用可祛濕止癢。艾灸可使皮膚透皮作用增加,藥性直達(dá)病所,通過抑制白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α的釋放,抑制新血管增生、滑膜組織和炎性細(xì)胞浸潤(rùn),抑制炎癥反應(yīng),緩解RA癥狀。

DKK-1為可溶性Wnt拮抗劑,可抑制Wnt信號(hào)通路,其水平越高表示骨侵蝕破壞越嚴(yán)重[18-20]。IL-21主要由CD4+細(xì)胞分泌及合成,能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、增殖,RA患者IL-21水平明顯升高[21-24]。本研究結(jié)果顯示,與治療前比較,兩組治療后血清IL-21、DKK-1均明顯降低,且低于對(duì)照組,說明加味桂枝附子湯聯(lián)合艾灸治療RA能有效降低血清IL-21、DKK-1水平。本研究還發(fā)現(xiàn),兩組患者便秘、失眠、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明兩種方式聯(lián)合使用較為安全。

綜上所述,加味桂枝附子湯聯(lián)合艾灸治療RA可有效改善患者臨床癥狀,提高關(guān)節(jié)功能,減輕疼痛,降低血清IL-21、DKK-1水平,安全性較好。但本研究樣本量、觀察指標(biāo)較少,且尚不清楚治療的長(zhǎng)期效應(yīng),今后需開展多中心、大樣本量觀察研究。