臨床藥師參與化膿性腦膜炎肥胖患兒個體化治療分析

劉曉玲，呂萌，王營，陶興茹，張勝男*

鄭州大學附屬兒童醫院，1藥學部，2神經內科，鄭州 450018

化膿性腦膜炎也叫細菌性腦膜炎，是由各種化膿性細菌引起的以腦膜炎癥為主的中樞神經系統感染性疾病［1］。該病致殘率高，神經系統后遺癥發生率占存活兒的1/3，是小兒嚴重感染性疾病之一［2］，具有起病急、發展快、病情重等特點，治療關鍵是及時合理應用抗菌藥物。臨床藥師作為藥物治療團隊的一員，越來越多地參與到化膿性腦膜炎患者的用藥管理中，協助醫生改善患者治療效果，保障患者用藥安全，減少患者經濟負擔，提高用藥依從性［3-5］。本研究報道了1例化膿性腦膜炎肥胖患兒治療病例，深入探討臨床藥師在藥物選擇、劑量調整、不良反應處理等方面的作用，以期為醫生和臨床藥師對此類患者的共同管理提供參考。

1 病例資料

患兒，女，8歲，身高141cm，實際體重（total body weight，TBW）53.8kg，理想體重（ideal body weight，IBW）［6］32.8kg。主因發熱2周余，間斷頭痛、嘔吐12天，于2022年5月31日收入該院神經內科?；純河凶蠖卸撞∈?，行耳道沖洗和口服抗菌藥物緩解。2022年5月16日出現發熱伴左耳痛、流膿，先后至診所、縣醫院對癥治療，但治療效果較差，并出現劇烈頭痛、嘔吐等表現。5月20日于當地婦幼保健院住院治療，診斷為：化膿性腦膜炎、左耳中耳炎。5月20～30日，均給予注射用頭孢曲松鈉（2g，q12h），注射用萬古霉素（0.75g，q6h）抗感染治療，治療后患兒仍有間斷發熱。入院查體：體溫37℃，呼吸21次/min，心率92次/min，血壓100/60mmHg，體格檢查無異常。輔助檢查：5月20日血常規示：白細胞計數（white blood cell count，WBC）12.78×109/L，中性粒細胞百分率（NEUT%）94.5%，C反應蛋白（C reactive protein，CRP）定量測定152.74mg/L；5月21日腦脊液常規示：WBC 1680×106/L，多核細胞91%；腦脊液生化示：糖2.04mmol/L、蛋白771.9mg/L；5月23日腦脊液宏基因二代測序技術（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）：中間鏈球菌（序列數272），生痰二氧化碳噬纖維菌（序列數156），具核梭桿菌（序列數60），直腸彎曲菌（序列數19）；5月26日WBC 13.76×109/L，NEUT% 70.4 %，CRP 17.16mg/L；5月27日腦脊液常規示：WBC 89×106/L，多核細胞78%；腦脊液生化示：糖1.48mmol/L、蛋白936.4mg/L。

2 治療過程

入院后，醫生電話聯系臨床藥師協商患兒抗感染治療方案，考慮該患兒院外已規范治療10天，腦脊液細胞數下降，生化指標好轉不理想，臨床仍有發熱、嘔吐、精神差等表現。臨床藥師建議給予美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療。藥物劑量方面，因患兒肥胖，查閱相關文獻后，建議美羅培南依據IBW給予，萬古霉素依據TBW給予，總用量超成人量時按成人量計，醫生采納臨床藥師建議。

入院后患兒體溫正常，第2天（6月1日）晨查房發現患兒面部、前胸、后背散在紅色皮疹，壓之不褪色。請皮膚科會診，考慮為紫癜。給予維生素C注射液（瑞陽制藥股份有限公司，國藥準字H37022063，規格2ml∶0.5g）1g臨時靜脈滴注、糠酸莫米松乳膏（湖北恒安芙林藥業股份有限公司，國藥準字H20074173，規格10mg∶10g）0.1g 外用對癥支持治療。藥師考慮該患兒院外已高劑量靜脈應用頭孢曲松聯合萬古霉素10天，有皮疹。需警惕藥疹的可能，建議密切監護患兒皮疹情況，必要時調整用藥。

入院第4天（6月3日）：患兒頭暈較前減輕，未再嘔吐，面部、前胸、后背皮疹較前明顯消退。雙耳內鏡檢查未見明顯異常，純音聽閾示患兒左耳高頻聽閾損傷。醫生擔心萬古霉素會加重患兒聽力損傷，更換為利奈唑胺葡萄糖注射液（Pfizer AS，國藥準字HJ20160301，規格300ml∶利奈唑胺0.6g與葡萄糖15.0g）0.5g，q8h靜脈滴注。

入院第11天（6月10日）：患兒治療順利，臨床癥狀好轉，復查腦脊液指標較前好轉：有核細胞計數67×106/L，多核細胞5.9%，葡萄糖2.41 mmol/L，腦脊液蛋白532.0mg/L。

入院第14天（6月13日）：患兒一般情況可，用藥方案調整：利奈唑胺葡萄糖注射液改為利奈唑胺片（Pfizer Pharmaceuticals LLC，國藥準字H20181089，規格600mg）0.5g，q8h，po。WBC 2.87×109/L，NEUT% 43.7%，中性粒細胞計數（NEUT#）1.25×109/L?；純篧BC、NEUT#減少，臨床藥師考慮為利奈唑胺引起的血液系統不良反應，建議送檢利奈唑胺血藥濃度（Cmin），以便調整劑量，醫生采納建議。

入院第15天（6月14日）：利奈唑胺Cmin17.1mg/L，臨床藥師建議調整利奈唑胺用法用量為0.3g，q8h，po，2天后復查利奈唑胺Cmin，醫生采納建議。

入院第17天（6月16日）：停用美羅培南，查利奈唑胺Cmin7.0mg/L；WBC 3.33×109/L，NEUT%44.5%，NEUT# 1.48×109/L。利奈唑胺Cmin下降，血常規好轉，臨床藥師建議繼續目前用量應用，并密切監測血常規。

入院第18天（6月17日）：患兒準予出院，出院帶藥：利奈唑胺片0.3g，q8h，po；利可君片20mg，tid，po。臨床藥師對患兒及家屬進行用藥教育。

臨床藥師于6月21日電話聯系患者家屬，詢問當地檢查結果，血常規示：WBC 5.32×109/L，NEUT#3.05×109/L，基本正常，患兒回家后無不適表現，預后良好。本次入院主要治療及藥物情況見表1。

表1 主要治療及藥物情況

3 用藥分析

3.1 初始抗感染用藥分析

本研究為1例化膿性腦膜炎肥胖患兒病例，主要治療手段為抗感染治療。根據國內外細菌性腦膜炎相關診療指南和共識［7-10］，該病強調早期足量足療程應用合適的抗菌藥物。初始經驗性治療時，需結合患兒年齡、細菌入顱途徑、顱外感染灶、該地區腦膜炎常見細菌譜及細菌耐藥情況等幾個方面進行綜合判斷，選擇合適抗菌藥物。我國肺炎鏈球菌多見，該菌腦膜炎型菌株耐藥率高，可將三代頭孢（頭孢曲松/頭孢噻肟）聯合萬古霉素作為初始經驗治療方案［10］。針對病原菌明確的患者［7-12］，目標治療需選擇對病原菌敏感且能較高濃度透過血腦屏障的藥物。本病例患兒為8歲女童，疫苗接種史正常，社區發病，左耳有中耳炎病史，考慮可能的致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等，5月20日于外院經驗性給予頭孢曲松聯合萬古霉素抗感染治療，5月23日腦脊液mNGS示中間鏈球菌（序列數272），生痰二氧化碳噬纖維菌（序列數156），具核梭桿菌（序列數60），直腸彎曲菌（序列數19）。臨床未予調整用藥，繼續前方案抗感染治療。轉至該院，針對腦脊液mNGS所檢出細菌，藥師查閱文獻獲知，上述細菌是人類口腔和胃腸道正常菌群的成員，主要存在于口腔，為條件致病性兼性或專性厭氧菌，可引起口腔頜面部感染、頭頸部感染、血流感染、中樞神經系統感染等［13-15］，通常對β內酰胺類抗菌藥物敏感，但對于產β內酰胺酶類的菌株，不宜選擇青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物［16］。中間鏈球菌屬于米勒鏈球菌群的一個菌種，該菌群的主要特征是容易形成感染部位膿腫［13，17］，詢問患兒病史并查體，未獲得口腔、胃腸道感染相關病史和體征，無牙周膿腫、腹瀉等臨床表現。文獻報道中間鏈球菌多引起需氧菌厭氧菌混合感染［16］，結合患兒病史和院外治療情況，藥師考慮無法排除肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等感染可能，入院后抗感染用藥方案建議美羅培南聯合萬古霉素治療，醫生采納臨床藥師建議。

3.2 肥胖兒藥物劑量分析

兒童用藥劑量非常重要，計算方法依據體重、年齡和體表面積［18］，大多數抗感染藥物兒童給藥劑量依據體重計算。本病例患兒TBW 53.8kg，體重 指 數（body mass index， BMI）27.06kg/m2，IBW 32.8kg，過量的脂肪組織會改變藥物的分布、代謝和清除［6］，主要體現在藥物的表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）、清除率（clearance，CL）和蛋白結合率等參數的改變，而給藥劑量受上述指標的影響，因此如何給予肥胖患兒一個安全有效的合理劑量，是該患兒的治療重點。

抗菌藥物依據其親水疏水基團分為親水性藥物和親脂性藥物［19］，理論上，對于水溶性抗菌藥物，由于其難以進入脂肪組織，若使用TBW計算給藥劑量，Vd易被高估，導致體內Cmin偏高，所以通常使用IBW或校正體重（adjusted body weight，ABW）來推算。針對親水性抗菌藥物，如頭孢吡肟、頭孢他啶、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦等，在肥胖人群給藥劑量的研究數據均來自成人，劑量依據ABW計算［20-21］。因ABW適用于成人，而IBW更適用于兒童［6］，故對于本病例患兒臨床藥師建議美羅培南劑量根據IBW給予。親水性藥物萬古霉素的藥動學研究較為成熟，兒童研究的數據表示，肥胖兒童Vd基本不變，半衰期增加，CL顯著增加［22-23］；對于肥胖兒童，相關指南建議以TBW計算藥物劑量，并進行治療藥物監測（therspeutic drug monitoring ，TDM）［24］。故臨床藥師建議本病例患兒萬古霉素劑量依據TBW計算，考慮用藥安全性，總量超過成人劑量時，按成人量算。利奈唑胺屬于中度親脂性抗菌藥物，其進入脂肪組織的能力較強，可以按照TBW給藥。成人研究數據表明［25］，對于總體重150kg以下人群，推薦600mg，q12h固定劑量，不需要調整。本病例患兒利奈唑胺的初始用藥劑量，醫生根據說明書推薦劑量按TBW給予0.5g，q8h靜脈滴注，臨床藥師未干預。

4 討論

4.1 不良反應分析

患兒6月1日查血常規基本正常；6月3日開始使用利奈唑胺0.5g，q8h，ivgtt；6月13日復查血常規示WBC減少（2.87×109/L）、NEUT#減少（1.25×109/L）；查利奈唑胺Cmin偏高；6月14日利奈唑胺用法用量調整為0.3g，q8h，po；6月16日血常規示WBC 3.33×109/L，NEUT# 1.48×109/L；6月21日當地復查血常規示WBC 5.32×109/L，NEUT# 3.05×109/L。利奈唑胺上市后的臨床應用中，兒童和成人均有引起骨髓抑制的報道，發生頻率歸類為少見（≥1/1000至＜1/100），主要出現在用藥時間超過28天的患者，但在用藥時間較短的患者中也有報道。該患兒出現粒系細胞減少與利奈唑胺應用有合理的時間關系，且減量后該反應減輕，無法用原患疾病或合并用藥來解釋，不良反應報告評價為很可能。

4.2 利奈唑胺TDM

本病例患兒利奈唑胺初始劑量依據TBW給予0.5g，q8h靜脈輸注，后續發生骨髓抑制，查Cmin17.1mg/L偏高，超正常范圍2～8mg/L，即過高的藥物濃度和血液系統相關不良反應的發生呈正相關［26-28］。提示利奈唑胺在肥胖患兒中的給藥劑量不應依據TBW，原因可能是肥胖重癥患兒的藥動學數據受多種病理生理因素影響而發生變化［29-30］。臨床藥師根據Cmin推算體內劑量，并依據IBW，調整利奈唑胺用法用量為0.3g，q8h，po，查Cmin7.0mg/L，該劑量下監測WBC、NEUT#逐漸恢復正常。因此，由Cmin指導的利奈唑胺個體化給藥，在臨床實踐中很有必要，尤其對于兒童危重患者。目前暫無肥胖兒童使用利奈唑胺的藥動學相關數據，迫切需要開展肥胖兒童群體藥動學及藥效學相關研究，指導過重或肥胖兒童用藥。

綜上所述，臨床藥師參與1例化膿性腦膜炎肥胖患兒的治療過程，通過查閱相關指南和文獻，與醫生共同制定抗感染治療方案，確定化膿性腦膜炎肥胖兒藥物治療劑量，及時發現利奈唑胺引起的血液毒性，開展利奈唑胺TDM，通過調整藥物劑量來減輕該反應，最終使患兒有較好的臨床獲益。臨床藥師參與化膿性腦膜炎肥胖患兒的藥物治療，可協助醫生優化治療方案，保障患者用藥安全，提高藥物治療水平。