薯蕷丸聯合聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液治療惡性腫瘤患者放化療后白細胞減少癥的療效研究

劉建營，臧云彩，陳新蕾，王萌

1駐馬店市中心醫院藥學部，駐馬店 463000；2河南中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科，鄭州 450002

目前，放化療仍是治療惡性腫瘤的有效手段之一，但射線的電離輻射和化療藥物的細胞毒性，均對患者產生了嚴重的不良反應，導致正常造血干細胞或祖細胞破損，影響蛋白質合成或細胞復制等生理功能。白細胞減少癥是放化療最常見的不良反應之一，因此為保證放化療療程的正常進行，升白治療成為惡性腫瘤患者治療過程中的重要內容［1-3］。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子是基因重組技術支持下的一類骨髓生長因子，對于防止白細胞水平降低具有較好的臨床療效［4］。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子價格昂貴，在一定程度上限制了其臨床應用。薯蕷丸是治療虛勞兼病邪的良方，其成份集四物湯、四君子湯、理中湯及腎氣丸于一體，具有不寒不熱、不膩不燥、補虛而不留邪之功效，已被臨床應用于改善代謝功能、抗腫瘤及癡呆等多種疾病［5-7］。臨床研究［8-10］證實，薯蕷丸具有提高機體免疫力和抗腫瘤的療效。基于此，本研究探討了薯蕷丸聯合聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液治療惡性腫瘤患者放化療后白細胞減少癥的臨床療效，以期為臨床治療惡性腫瘤患者放化療后白細胞減少癥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2022年3月期間該院收治的70例經放化療后伴有白細胞減少癥的惡性腫瘤患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組35例。對照組：男性19例，女性16例；年齡48～68歲，平均年齡（58.78±10.25）歲；肺癌17例，結直腸癌11例，卵巢癌3例，其他惡性腫瘤4例；放化療前，參照美國癌癥聯合委員會（AJCC）（第8版）［11］癌癥分期標準：腫瘤分期Ⅱ期5例，Ⅲ期13例，Ⅳ期17例。試驗組：男性18例，女性17例；年齡49～70歲，平均年齡（59.53±10.48）歲；肺癌19例，結直腸癌10例，卵巢癌2例，其他惡性腫瘤4例；放化療前，腫瘤分期Ⅱ期7例，Ⅲ期9例，Ⅳ期19例。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經該院醫學倫理委員會審查通過（倫理批號20201209），所有患者知情本研究內容并簽署知情同意書。

診斷標準：參考WHO發布的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準》［12］診斷標準（表1）。

表1 抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準 ×109/L

納入標準：①經病理組織學或細胞學確診為惡性腫瘤并有明確的臨床腫瘤病理分期者。②適用于聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液治療者。③預期生存期不少于3個月者。④放化療前白細胞計數（white blood cell count，WBC）水平≥4.0×109/L者。⑤干預前肝功能指標、腎功能指標無明顯異常者：谷丙轉氨酶 （ALT）水平為7～40U/L，谷草轉氨酶 （AST）水平為12～35U/L，肌酐含量為41～81mmol/L。

排除標準：①合并心腦血管疾病或嚴重感染者。②有明確的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子過敏者。③治療過程中需行輸血或白細胞輸注者。④精神障礙者。⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 研究方法

兩組患者均根據相應的惡性腫瘤及分期行對應的放化療治療。對照組患者于放化療結束后24h皮下注射聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液［齊魯制藥有限公司，國藥準字S20150013，規格：1.35×108IU（3.0mg）∶1.0ml］6mg，每個放化療周期結束后治療1次，共治療2次。試驗組在對照組基礎上于每個放化療周期期間服用薯蕷丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準字Z11021036，規格：每丸重3g），3g/次，qd，一個放化療周期內連續服用15天，共服用2個放化療周期。

1.3 觀察指標

①參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［13］中氣虛證和血虛證癥狀分級量表評定兩組患者治療前后的中醫證候積分。其中，氣短根據癥狀嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級并分別記2分、4分和6分，活動后氣短為輕度，稍動即氣短為中度，不動即氣短為重度；神疲根據癥狀嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級并分別記2分、4分和6分，精神不振為輕度，精神疲倦、勉強堅持日常工作為中度，精神萎靡不振，不能堅持日常活動為重度；乏力根據癥狀嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級并分別記2分、4分和6分，勞則疲乏為輕度，動則疲乏為中度，不動亦乏為重度；面色淡白根據癥狀嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級并分別記2分、4分和6分，面色淡白為輕度，面色淡白無華為中度，面色蒼白或萎黃為重度；頭暈眼花根據癥狀嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級并分別記2分、4分和6分，偶爾發生為輕度，時有發生為中度，反復發作且不易緩解為重度；自汗根據癥狀嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級并分別記1分、2分和3分，皮膚微潮為輕度，皮膚潮濕為中度，汗出為重度；懶言根據癥狀嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級并分別記1分、2分和3分，不喜多言為輕度，懶于言語為中度，不欲言語為重度。②參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［13］中氣虛證和血虛證療效判定標準評估兩組患者的臨床療效。氣虛證和血虛證的臨床癥狀及體征均消失或基本消失，中醫證候積分降低≥95%為臨床痊愈；氣虛證和血虛證的臨床癥狀及體征有明顯改善，中醫證候積分降低≥70%為顯效；氣虛證和血虛證的臨床癥狀及體征有好轉，中醫證候積分降低≥30%為有效；氣虛證和血虛證的臨床癥狀及體征無明顯改善，中醫證候積分降低不足30%或增加為無效。治療總有效率（%）=（臨床痊愈+顯效+有效）例數/每組總例數×100%。③于治療前和治療結束后清晨8點分別抽取患者肘靜脈血2ml，采用WD-5000型全自動血細胞分析儀（吉林省維爾醫療器械有限公司）進行WBC檢測。④于治療前和治療結束后清晨8點分別抽取患者肘靜脈血3ml，采用 FACSMelody流式細胞分選儀（美國BD公司）檢測兩組患者治療前和治療結束后的T淋巴細胞亞群變化情況。⑤采用卡諾夫斯凱計分（Kanofsky performance score，KPS）［14］評分評估兩組患者治療前和治療結束后的健康狀態，KPS評分越高，代表患者的健康狀況越好。⑥觀察并統計兩組患者治療期間不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0軟件對數據進行整理和分析，計量資料以±s表示，若符合正態分布行t檢驗，不符合正態分布則行U檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 中醫證候積分

治療前，兩組中醫癥狀和體征積分比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組氣短、神疲、乏力、面色淡白、頭暈眼花、自汗、懶言等中醫癥狀和體征積分較治療前均降低（P＜0.05），且試驗組低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組中醫證候積分比較 n=35， ±s

表2 兩組中醫證候積分比較 n=35， ±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05。下同

氣短 神疲 乏力 面色淡白治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 4.43±1.122.86±0.64a 4.12±0.782.60±0.67a 3.94±0.832.47±0.59a 3.91±0.732.36±0.50a試驗組 4.29±1.252.21±0.58ab4.05±0.652.03±0.51ab3.87±0.611.88±0.53ab3.96±0.521.76±0.45ab t值 0.493 4.452 0.408 4.005 0.402 4.401 0.33 5.277 P值 0.623 0.000 0.685 0.000 0.689 0.000 0.742 0.000組別頭暈眼花 自汗 懶言治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 3.78±0.69 2.02±0.65a 1.87±0.56 1.36±0.40a 1.72±0.50 1.36±0.43a試驗組 3.89±0.74 1.43±0.48ab 1.82±0.64 0.97±0.31ab 1.65±0.53 1.02±0.30ab t值 0.643 4.32 0.348 4.559 0.568 3.836 P值 0.522 0.000 0.729 0.000 0.572 0.000組別

2.2 臨床療效

治療后，試驗組治療總有效率（94.29%）高于對照組（77.14%，P＜0.05）（表3）。

表3 兩組臨床療效比較 n=35，n（%）

2.3 WBC

治療前，兩組WBC比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組WBC均升高（P＜0.05），且試驗組高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組白細胞計數比較 n=35，±s

表4 兩組白細胞計數比較 n=35，±s

組別 治療前 治療后 t值 P值對照組 3.26±0.57 4.89±0.55a 12.174 0.000試驗組 3.20±0.65 6.28±0.79ab 17.811 0.000 t值 0.411 8.543 P值 0.683 0.000

2.4 T淋巴細胞水平

治療前，兩組T淋巴細胞水平比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均升高（P＜0.05），且試驗組高于對照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組T淋巴細胞水平比較 n=35，±s

表5 兩組T淋巴細胞水平比較 n=35，±s

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50.25±4.19組別53.58±4.72a 31.60±4.26 36.84±4.63a 28.56±2.44 28.94±2.79a 1.11±0.25 1.27±0.21a試驗組 49.86±4.33 1.39±0.18ab t值 0.383 5.109 0.13 3.177 0.143 0.167 0.174 2.567 P值 0.703 0.000 0.897 0.002 0.887 0.868 0.862 0.012 59.60±5.13ab 31.47±4.10 40.48±4.95ab 28.48±2.23 29.05±2.71ab 1.10±0.23

2.5 KPS評分

治療前，兩組KPS評分比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組KPS評分較治療前均升高（P＜0.05），且試驗組高于對照組（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組KPS評分比較 n=35，±s

KPS：卡諾夫斯凱計分

組別 治療前 治療后 t值 P值對照組 55.35±6.48 59.73±6.67a 2.786 0.007試驗組 55.17±6.96 66.51±6.14ab 7.228 0.000 t值 0.112 4.424 P值 0.911 0.000

2.6 不良反應發生情況

兩組患者治療過程中不良反應發生率比較無統計學差異（P＞0.05）（表7）。

表7 兩組不良反應發生情況比較 n=35，n（%）

3 討論

白細胞減少癥是放化療骨髓抑制反應中常見的臨床表現，由于電離輻射或細胞毒性藥物的作用導致骨髓中血細胞前體活性降低，干擾白細胞的增殖周期，造成白細胞減少。此外，細胞毒性藥物可損傷肝細胞、骨髓基質細胞、造血微環境，而放射線可直接導致染色體發生改變或殺傷粒細胞，進而導致白細胞甚至全血細胞含量減少。當白細胞水平低于4.0×109/L時則為白細胞減少癥，臨床需行升白治療［15］。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子是一類長效的人重組粒細胞集落刺激因子，其具有較長的半衰期，可持續在機體內發揮刺激中性粒細胞和白細胞增殖的作用，且其在腎臟腎小球中的清除率較低，可發揮長期療效［16］。

在中醫學中，白細胞減少癥無對應病名，但根據患者氣短、神疲、乏力、面色淡白等典型癥狀可將其歸屬于中醫“氣虛證”“血虛證”“血勞”等病癥范疇［17］。中醫學認為，大劑量、高毒性的放化療手段也為“毒”。該“毒”首犯血絡，損傷脾之生血功能，可進一步導致脾失健運、氣機不調、氣血雙虧，故正氣更虛。因此，以健脾益氣兼以行氣扶正為臨床治療重點。薯蕷丸組方原出自中醫經典《金匱要略》［18］，方中含薯蕷（山藥）、當歸、白芍、桂枝、熟地黃、甘草、桔梗、茯苓、人參、川芎、柴胡、阿膠、大豆黃卷、白術、麥冬、杏仁、干姜、白蘞、防風、大棗、六神曲21味中藥。方中薯蕷也稱山藥，為君藥，立足于脾胃，其味甘性平，為健脾養胃之藥，六神曲健胃消食，對于慢性久病或病后虛弱的脾失健運者具有較好的平補之效；人參、茯苓、白術、甘草為四君子湯之配伍，具有健脾益氣之功；川芎、當歸、熟地黃、白芍為四物湯之配伍，具有補血養血之功，配伍麥冬、阿膠養陰生津，共為臣藥，以助君藥扶正固本、益氣斂陰；佐之柴胡疏肝解郁，桂枝通陽化氣，防風祛風散邪，大豆黃卷健脾理滯，杏仁、白蘞、桔梗行氣降逆、調節氣機，干姜回陽通脈；全方補而不滯，攻補兼施，氣血同調，具有益氣健脾、滋陰補血之效，從而幫助患者放化療后補氣固表、氣血化生［19］。張雲杰等［20］給予化療后的乳腺癌小鼠薯蕷丸進行干預，發現小鼠CD4+/CD8+比值升高，提示薯蕷丸具有改善小鼠免疫功能的作用。研究顯示［21］，薯蕷丸可促進腫瘤患者血液中白細胞和血紅蛋白值恢復至正常水平。林金棠等［9］研究顯示，薯蕷丸可有效改善乳腺癌患者化療期間的免疫功能，減輕化療所導致的白細胞水平降低。

本研究結果表明，治療后，試驗組氣短、神疲、乏力、面色淡白、頭暈眼花、自汗、懶言等中醫癥狀和體征積分均低于對照組（P＜0.05），試驗組治療總有效率（94.29%）高于對照組（77.14%，P＜0.05），提示薯蕷丸聯合聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液治療有助于減輕惡性腫瘤患者放化療后的各項臨床癥狀和體征，提高臨床療效。治療后，兩組WBC均升高（P＜0.05），且試驗組高于對照組（P＜0.05），原因可能與薯蕷丸中重用薯蕷有關。有研究表明［22-23］，薯蕷中富含薯蕷皂苷元，其為甾體激素類藥物的主要成份，具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用；此外，方中人參富含的人參皂苷、人參多糖等成份具有提高免疫功能以及減輕化療后不良反應的作用［24］。CD3+、CD4+具有介導免疫反應的作用，可輔助體液免疫，CD4+/CD8+值降低則代表患者的免疫功能下降［25］，因此，檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平對于評估患者的免疫狀態具有重要的臨床意義。本研究中，試驗組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05），提示薯蕷丸聯合聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液有助于提高機體的細胞免疫功能。KPS評分是一項重要的臨床評價指標，通過患者的活動狀態對其健康狀況進行評分，其評分越高則表示患者的健康狀況越好。本研究中，試驗組治療后KPS評分高于對照組（P＜0.05），提示薯蕷丸聯合聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液有助于提高患者的生活質量，改善預后。

綜上所述，薯蕷丸聯合聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液有助于提高惡性腫瘤患者放化療后WBC水平，改善機體細胞免疫水平，并提高患者的生活質量。然而，本研究尚存在一定局限性，如納入樣本量較少，且觀察時間較短，可能會對本研究結果產生一定的偏倚，尚需大樣本、多中心隨機對照試驗對本研究的結論予以驗證。