舒肝解郁膠囊在某院門/急診使用情況分析及干預建議

朱海斌，于佳竹

同濟大學附屬楊浦醫院藥學部，上海 200090

舒肝解郁膠囊（以下簡稱SGJY）是國內首個獲批用于輕中度抑郁障礙治療的復方中成藥，該藥于2009年上市，收錄于《中國藥典》（2020版）。SGJY的主要成份為貫葉金絲桃醇提取物和刺五加水提取物，具有舒肝解郁、健脾安神的功效，目前廣泛應用于輕中度抑郁障礙及卒中后抑郁、失眠癥伴發輕中度抑郁障礙、輕中度抑郁障礙共病焦慮障礙、腸易激綜合征伴發輕中度抑郁障礙等疾病［1］。本文通過收集2021年1月～2022年10月某院門/急診藥房開具的含SGJY處方，分析其用藥合理性，以期促進SGJY的臨床合理使用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從前置審方系統中提取2021年1月～2022年10月該院門/急診開具的含SGJY處方共1714張，剔除醫生自行修改的處方（即醫生為同一患者開具處方的過程中，由于換藥、用法用量等問題自行修改處方，本次研究僅選取時間點最新的處方作為最終處方），共納入1392張處方進行分析。

1.2 研究方法

回顧性分析處方中患者的基本信息及藥品使用情況，包括患者年齡、性別、診斷信息、用法用量、療程、聯合用藥、科室分布等信息。利用Excel 2016軟件詳細統計相關信息。

1.3 點評標準

依據《醫院處方點評管理規范（試行）》［2］中的有關規定，結合《中華人民共和國藥典臨床用藥須知：中藥成方制劑卷》（2015版）［3］《中成藥臨床應用指導原則》［4］《北京地區基層醫療機構中成藥處方點評共識報告》（2018版）［5］及藥品說明書等資料，對處方應用情況進行分析判定。

2 結果

2.1 處方基本情況

1392張含SGJY處方中，男性476例（34.20%），女性916例（65.80%）；年齡為15～97歲，中位數年齡為65歲；≥60歲的患者為973例（69.90%），其中老年女性664例（47.70%）。前3位的臨床診斷為焦慮狀態（470例，33.76%）、抑郁狀態（372例，26.72%）、失眠（262例，18.82%）。患者科室分布以神經內科（533例，38.29%）、心理科（316例，22.70%）、中醫科（200例，14.37%）為主。含SGJY處方患者的科室分布情況見表1。

表1 含SGJY處方患者的科室分布情況

1392張處方中，聯合用藥的處方有732張，共涉及192種藥物，其中以聯用西藥最為多見。聯用的西藥共127種，以氟哌噻噸美利曲辛片（79例，5.68%）、馬來酸氟伏沙明片（49例，3.52%）、甲鈷胺片（33例，2.37%）為主，單張處方最多聯用4種西藥；聯用的中成藥有65種，其中腦血康膠囊（41例，2.95%）、烏靈膠囊（25例，1.80%）聯用較多。

2.2 不合理處方

1392張含SGJY處方中，不合理處方有113張，處方不合理率為8.12%。其中不規范處方26張（23.01%），不適宜處方70張（61.95%），超常處方17張（15.04%）。含SGJY的不合理處方類型及其分布情況見表2。

表2 含SGJY的不合理處方類型及其分布情況

2.2.1 不規范處方及超常處方

有17張（15.04%）處方為無適應癥用藥，如僅開具頭暈、咨詢等臨床診斷。

處方開具療程最短為1周，最長為8周，但以4周為主（982例，70.55%）。

2.2.2 不適宜處方

大多含SGJY處方中的用法用量較為規范，即每次2粒，一日2次，與藥品說明書一致。僅有10張處方為“tid，2粒”或“bid，3粒”，且開具的數量多為＞6盒，超出藥品說明書規定的6周療程，考慮醫生為多開具藥品而將日劑量增大。

聯合用藥不適宜涉及中成藥有蓽鈴胃痛顆粒（3例，5.00%）、六味安消膠囊（2例，3.33%）；西藥有草酸艾司西酞普蘭片（15例，25.00%）、非洛地平緩釋片（13例，21.67%）、鹽酸舍曲林片（11例，18.33%）、艾司奧美拉唑腸溶膠囊（9例，15.00%）、鹽酸帕羅西汀片（6例，10.00%）及碳酸鈣D3顆粒（1例，1.67%），含SGJY處方中聯合用藥不適宜情況見表3。

表3 含SGJY處方中聯合用藥不適宜情況 n（%）

除腎內科、皮膚科外，共有13個科室開具含SGJY不合理處方，科室分布情況見表4。

表4 含SGJY不合理處方的科室分布

3 討論

3.1 處方基本情況分析

SGJY在該院主要用于治療抑郁狀態、焦慮狀態等疾病，以≥60歲的女性患者為主要用藥人群。隨著年齡增長、機體功能減退，老年人群大多合并多種慢性疾病，需要使用多種藥物進行治療，而隨著用藥品種的增多，潛在的不良藥物相互作用會增加［7］。該院開具SGJY處方的患者聯合用藥較為普遍，聯用藥物品種數達192種。SGJY含有的貫葉金絲桃易與其他藥物成份產生相互作用，因此有必要對SGJY的使用予以關注。

對神經內科、心理科、中醫科所開具的處方進行分析。在聯合用藥方面，神經內科、心理科多聯用抗抑郁藥，中醫科常與祛濕劑、安神劑聯用。在臨床應用方面，神經內科以治療抑郁狀態、焦慮狀態為主，常合并腦血管病、腦梗死；心理科主要用于治療失眠、焦慮狀態；中醫科以治療不寐為主。1篇基于文獻的SGJY臨床應用文本挖掘研究顯示，臨床應用SGJY治療的主要疾病包括原發性抑郁發作、腦器質性抑郁障礙、軀體疾病伴發抑郁、功能性消化不良、精神分裂癥伴發抑郁等精神科、心身科疾病，這與本研究結果較為一致［8］。

本研究中，共有15個科室開具含SGJY處方，而不合理處方科室比例達86.67%，提示該院門/急診SGJY的臨床合理應用仍有待繼續提高。

3.2 不合理處方中的聯合用藥不適宜

本研究中，聯合用藥不適宜是不合理處方中最主要的類型。目前針對SGJY藥物相互作用的分析中大多基于其成份貫葉金絲桃［9］。貫葉金絲桃又稱之為貫葉連翹，在西方國家被稱為圣約翰草（St John's wort），德國用其作抗抑郁癥草藥已有百余年歷史［10］。研究表明，貫葉金絲桃中的貫葉金絲桃素可通過誘導CYP3A4而影響藥物的藥代動力學，對CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6等CYP450酶亦有影響［11-12］。因此含有貫葉金絲桃的藥物應避免與通過CYP3A4進行代謝的藥物聯用，特別是血藥濃度下降易導致治療失敗、危及生命的藥物，例如免疫抑制劑（如環孢素A、西羅莫司、他克莫司）、抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）藥物（如茚地那韋、奈韋拉平、利托那韋）、抗腫瘤藥物（如伊立替康、伊馬替尼）、抗菌藥物（如伏立康唑）、口服避孕藥等［11］。此外，還有研究表明貫葉金絲桃可通過提高腸道P-糖蛋白的轉運活性降低腎臟和腸道P-糖蛋白的底物地高辛的濃度［13］。

貫葉金絲桃與其他藥物的相互作用具有時間和劑量依賴性［12，14］。長期使用（2周）貫葉金絲桃后可降低經CYP3A4代謝的藥物咪達唑侖的血藥濃度，而短期使用（2天）則對咪達唑侖血藥濃度無明顯影響［12］。貫葉金絲桃素以及槲皮素長期給藥能夠提高腸道P-糖蛋白的轉運活性［11］。SGJY廣泛應用于抑郁癥患者，該類患者用藥通常具有長期性。而目前對于SGJY聯合用藥的研究最長為12周［15］。因此，有必要對長期應用SGJY的患者予以關注。

含有高劑量貫葉金絲桃素的制劑可明顯誘導細胞色素CYP450酶系，使咪達唑侖的AUC0～12h降低79.4%；而低劑量的制劑對細胞色素CYP450酶系的誘導明顯下降，只能使咪達唑侖的AUC0～12h下降21.1%［14］。貫葉金絲桃提取物因療效確切、不良反應小、使用安全而成為歐美國家或地區治療輕中度抑郁癥的首選藥物，且已被德國、美國等國家藥典收錄［16］，但在含量的測定方面與我國藥典有一定的差異。例如，《中國藥典》（2020版）中貫葉金絲桃的含量要求為含金絲桃苷（C21H20O12）不得少于0.10%，而在《美國藥典/國家處方集》（U.S.Pharmacopeia/NationalFormulary，USP/NF）中要求圣約翰草金絲桃素（C30H16O8）與假金絲桃素（C30H16O9）不少于0.04%、貫葉金絲桃素（C35H52O4）不少于0.6%，因此在應用國外關于貫葉金絲桃相互作用的研究報道時需注意考慮其結論轉化為臨床合理性評價證據的可行性。目前尚無文獻對SGJY中的貫葉金絲桃誘導CYP450酶系能力的具體研究，基于安全性考慮，臨床應用SGJY時，應避免聯用可能與貫葉金絲桃發生相互作用，尤其是會導致嚴重不良反應的藥物。

多種藥物的說明書中明確提及了不應與貫葉金絲桃合用，如草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸帕羅西汀片等。研究表明，SGJY抗抑郁的作用機制可能為抑制突觸前膜對5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）等神經因子的攝取，或抑制單胺氧化酶的濃度，減少5-HT的代謝，從而增加其濃度［17］。從藥學角度分析，SGJY與5-HT再攝取抑制劑聯用可能增加不良反應發生風險，因此不建議二者聯用。此外，硝苯地平控釋片、阿托伐他汀鈣片等藥物的說明書中提及需要謹慎與CYP3A4誘導劑或抑制劑聯用，但未明確與貫葉金絲桃聯用是否會導致血藥濃度的改變，因無法判斷聯用是否會產生有臨床意義的相互作用，此次并未將其歸為不合理處方。

3.3 建議

前置審方系統是從源頭對處方（醫囑）開具過程進行規范的一種信息化手段，可以通過采取提醒、限制、攔截等措施，促進藥品合理使用，降低用藥風險。前置審方系統初始設置內容大多來源于藥品說明書。藥品說明書是醫師開具處方的重要依據，也是藥師進行點評的依據。但目前中成藥說明書普遍存在信息簡單、缺項比率高、信息不完善、表述不規范等問題［18］。SGJY的說明書中并未提及具體不宜聯用的藥物，而草酸艾司西酞普蘭等藥物的說明書項下僅提及“貫葉金絲桃”“圣約翰草”“貫葉連翹”等字樣，使系統無法識別二者之間存在相互作用。這就需要藥學專業人員利用專業知識發現系統未能識別出的用藥問題，并根據現有證據不斷更新可能與SGJY發生相互作用的藥物庫，建議基于安全性考慮設置不同的等級，通過不斷回顧點評、總結，更新、維護審方規則，促進臨床合理用藥。例如，本研究中，用藥人群涵蓋了育齡期女性，而英國藥品和醫療產品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）發布報告稱［19］，含左炔諾孕酮的緊急避孕藥與肝酶誘導劑貫葉金絲桃聯用可能降低緊急避孕效果，可在前置審方系統中嵌入相關提醒信息，而對于與貫葉金絲桃聯用易導致治療失敗的藥物，如免疫抑制劑（環孢素A、西羅莫司）、抗HIV藥物（如茚地那韋、利托那韋）等，應予以高級別的警示信息，避免聯合使用。

4 小結

綜上所述，SGJY的用藥人群以老年患者為主，且多存在長期聯合用藥。SGJY的臨床使用有待繼續規范，不合理用藥主要以聯合用藥不適宜、未寫臨床診斷或臨床診斷書寫不全為主。藥師應利用藥學專業技能，持續更新規則庫，不斷優化處方前置審方系統，以促進SGJY的臨床合理使用。