藥物相關性青光眼的研究進展

鄧婭青, 江海波

中南大學湘雅醫院眼科中心,湖南長沙 410008

青光眼是臨床中最常見的不可逆性致盲性眼病,以進行性視神經病變為特征,最終導致視野缺損甚至失明。眼壓升高是青光眼最主要的危險因素,在青光眼發展過程中起重要作用,眼壓高低主要由眼內房水的生成、房水的外流以及上鞏膜靜脈壓共同決定[1]。青光眼根據發病的緩急程度分為急性和慢性青光眼;根據前房角的開放和關閉分為開角型和閉角型青光眼;根據病因是否明確分為原發性和繼發性青光眼。其中繼發性青光眼是由于某些眼病或全身疾病,干擾或破壞了正常的房水循環,使房水流出受阻而引起眼壓增高,其病因比較明確。藥物相關性青光眼屬于繼發性青光眼中的一種類型,由于局部或全身應用某些藥物所致,可表現為開角型青光眼(open angle glaucoma,OAG)和閉角型青光眼(angle closure glaucoma,ACG),臨床中發現的藥物相關性OAG以慢性居多,而藥物相關性ACG絕大多數是急性閉角型青光眼(acute angle closure glaucoma,AACG)[2]。

1 發病原因

藥物相關性青光眼具有明確的病因,至少有1/3的AACG病例與使用處方藥或非處方藥有關,如腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、抗膽堿藥物、磺胺類藥物、抗生素類藥物、精神類藥物、抗組胺類藥物、抗凝藥物等,給藥途徑包括局部給藥(如滴眼劑、滴鼻劑以及霧化吸入劑等)和全身給藥(表1)[3-4]。

表1 誘發AACG的藥物種類及相關藥物給藥途徑

藥物相關性OAG最常見的病因是使用激素類抗炎藥[5]。研究報道,因長期使用皮質類固醇升高的眼壓,稱為皮質類固醇誘導的高眼壓(steroid-induced ocular hypertension,SIOH),如果未及時干預,SIOH持續存在,最終導致皮質類固醇性青光眼(steroid-induced glaucoma,SIG)[6]。其他已報道的可引起眼壓升高藥物有抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)[7]和紫杉醇[8]。

2 臨床特點

藥物相關性AACG臨床特點與原發性AACG相似,包括頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、視力模糊、嚴重眼痛和虹視等癥狀,以及眼壓明顯升高、前房變淺或消失、瞳孔中度擴大、瞳孔對光反射遲鈍、角膜水腫、結膜充血和(或)睫狀充血等體征[9]。僅根據癥狀和體征難以鑒別藥物相關性AACG與原發性AACG,二者之間鑒別的關鍵點是有無相關藥物服用史,但眼部體征可作為AACG和其他系統疾病的重要鑒別點。此外臨床中觀察到的藥物相關性AACG通常是雙眼同時發病,而原發性AACG雙眼先后發病較常見[10]。

SIG的發病率因皮質類固醇的類型、劑量、給藥頻率、給藥時間、給藥途徑而異[6]。皮質類固醇眼球局部給藥誘發SIOH或SIG的概率要早于、高于全身給藥[11]。SIG的臨床特征與原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)并無明顯區別,但可能眼壓水平明顯很高,可在短時間內導致顯著的視野損害[5],因此,在臨床中SIG與POAG的鑒別診斷存在一定困難。皮質類固醇的全身或局部使用都可能導致SIG[5]。皮質類固醇的眼球局部給藥途徑包括滴眼、球結膜下注射、tenon囊下注射、前房注射、玻璃體腔注射、脈絡膜上腔注射、球周注射以及球后注射等[12]。

玻璃體腔注射抗VEGF藥物引起短暫性眼壓升高較為常見,研究發現,66%～100%的患者在注射后立即出現眼壓峰值,注射后15～30 min恢復到<30 mmHg,在注射后30～60 min恢復到接近基線水平[13]。

3 危險因素

藥物相關性AACG的危險因素有:解剖因素、閉角型青光眼病史或家族史、遠視、亞裔、女性,高齡、長期服用相關藥物等[4,14],其中解剖高危因素包括淺前房、短眼軸、高褶虹膜、晶狀體變厚、晶狀體前移等[9]。臨床中應用超聲生物顯微鏡、前節光學相干斷層掃描和眼部B超等檢查可及時有效發現解剖高危因素[9],因此在使用可誘發AACG的藥物之前對患者進行相關的眼科檢查,對存在解剖高危因素的患者應慎用相關藥物并全程監測。

SIG的主要危險因素包括皮質類固醇高反應者(使用皮質類固醇后一般眼壓升高>10 mmHg且伴有臨床表現[5])、POAG病史、年齡;其他危險因素有結締組織疾病、高度近視、I型糖尿病和房角后退性青光眼等,但一般與性別和種族無關[15]。個體對皮質類固醇的反應性不同可能與皮質類固醇受體GRa和GRb表達差異有關。正常人中大約有4%～6%屬于“皮質類固醇高反應者”,而這一比例在POAG患者中高達90%[5]。大部分情況下老年人和兒童在使用皮質類固醇后比年輕人更容易誘發SIG[16]。POAG病史也是玻璃體腔注射抗VEGF藥后眼壓升高的一個危險因素[17]。

4 發病機制

AACG的產生是由于各種機制導致短時間內房角部分甚至全部關閉,房水從小梁網外流途徑受阻,最終導致眼壓升高,引起視網膜神經纖維層和視神經不可逆損傷。藥物相關性AACG使房角關閉的機制可分為瞳孔阻滯主型和晶狀體-虹膜隔前移主型2類[9],詳見圖1。

圖1 藥物相關性AACG主要作用機制、相關藥物以及治療方法

瞳孔阻滯為主型表現為瞳孔散大使虹膜更加靠近晶狀體,房水無法進入前房而聚集在后房,前后房的房水平衡被打破,后房壓力變高,周邊虹膜堵塞小梁網,最終導致房角關閉。通過瞳孔阻滯機制誘發AACG的藥物有腎上腺素能藥物、抗膽堿能藥物、抗組胺藥物。腎上腺素能藥物根據作用受體的不同亞型,分為α受體腎上腺素能藥物和β受體腎上腺素能藥物,α受體腎上腺素能藥物可以散大瞳孔,β2受體腎上腺素能藥物除了散大瞳孔外,還可以使房水生成變多。抗膽堿能藥物除了可以散大瞳孔外,還可以使睫狀肌麻痹。抗組胺藥物由于具有一定的膽堿能作用,也可以產生散瞳作用。晶狀體-虹膜隔前移為主型表現為睫狀肌收縮、水腫、前旋,從而導致晶狀體懸韌帶松弛、晶狀體變凸、房角關閉。膽堿能藥物會引起睫狀肌收縮,使晶狀體-虹膜隔向前移位[16]。磺胺類藥物可使睫狀體脫離和睫狀體水腫、前旋,使晶狀體-虹膜隔向前移位,磺胺類藥物誘發AACG的機制不包括瞳孔阻滯。抗凝藥物會導致出血性脈絡膜和視網膜脫離使晶狀體-虹膜隔向前移位。抗抑郁藥可通過虹膜括約肌松弛導致瞳孔散大、脈絡膜積液導致晶狀體-虹膜隔前移、房水分泌增加等多種機制誘發AACG[14]。

SIG發病機制的關鍵環節是皮質類固醇使房水從小梁網外流阻力增加導致眼壓升高[18]。小梁網是房水外流的重要通道,小梁網細胞外基質的健康活躍狀態是小梁網發揮正常功能的基礎,皮質類固醇使小梁網細胞和小梁網細胞外基質發生改變,小梁網重塑,結構和功能發生異常[19]。皮質類固醇通過與細胞中的皮質類固醇受體結合調控基因表達,在分子水平上誘導小梁網細胞外基質沉積增加。皮質類固醇穩定溶酶體膜,抑制溶酶體酶的釋放,使其對糖胺聚糖的降解減少,小梁網組織中糖胺聚糖沉積增加。皮質類固醇通過增加黏多糖的水結合能力和降低小梁網的吞噬活性,導致小梁網膠原鏈的腫脹,最終導致細胞碎片的堆積、流出通道的堵塞。

抗VEGF藥物引起持續性眼壓升高的機制尚不明確,可能是多因素的,與抗VEGF藥物以及注射液中的其他成分對小梁網具有毒性作用、引起小梁網炎癥反應、機械性阻塞小梁網以及反復注射引起小梁網損傷等有關[20]。多稀紫杉醇與紫杉醇誘發OAG的機制目前尚不清楚。

5 治療預后

藥物相關性AACG預防大于治療。有高危因素的患者盡量避免使用可誘發AACG的藥物。無論是何種機制誘發的藥物相關性AACG,明確診斷后首先應該停止使用相關藥物。對于瞳孔阻滯為主型的AACG,應該以緩解瞳孔阻滯和降低眼壓為治療目標,釔鋁石榴子石晶體(yttrium aluminum garnet crystal,YAG)激光虹膜周切術可使后房房水通過激光孔進入前房,緩解瞳孔阻滯。降眼壓治療可全身使用乙酰唑胺、甘露醇和局部使用縮瞳劑、房水生成抑制劑等。對于晶狀體-虹膜隔前移為主型的AACG不宜使用YAG激光虹膜周切術、縮瞳劑[14],而全身使用糖皮質激素、甘露醇和局部使用糖皮質激素滴眼液、房水生成抑制劑、睫狀肌麻痹劑等有效。睫狀肌麻痹劑可以松弛睫狀肌,將晶狀體-虹膜隔向后拉,打開房角,使房水引流增加。

臨床醫生在使用皮質類固醇時應該詢問患者是否有POAG病史或者POAG家族遺傳史,對于存在危險因素或需要長期大劑量使用皮質類固醇的患者應當告知相關并發癥并及時密切監測眼壓。眼壓監測的頻率取決于皮質類固醇的給藥途徑,對于行玻璃體腔內注射皮質類固醇的患者,要密切觀測注射后患者的眼壓變化[21]。皮質類固醇誘導的SIG在及時停藥后尤其是使用時間在1年以內通常是可逆的。用非甾體類抗炎藥替代皮質類固醇或者降低皮質類固醇的劑量可降低SIG發生的風險。對于使用皮質類固醇后出現的持續性SIOH,應該使用降眼壓藥物,對于藥物控制不佳的高眼壓,需要手術來降低眼壓,微創青光眼手術可有效控制SIOH。具體手術方式包括激光小梁成形術、小梁切除術、小梁切開術、青光眼引流閥植入術、Schlemm管成形術等。

抗VEGF藥物延長注射間隔、預防性使用降眼壓藥物、前房穿刺術可能會對預后有幫助,目前仍需進一步研究來證明[22]。

藥物相關性青光眼具有明確的病因,預防意義大于治療。可引起青光眼的藥物種類繁多,臨床醫師都應警惕藥物相關性青光眼的發生。當患者由于病情需要長期使用某種可引起青光眼的藥物時,醫師在患者用藥前應提前告知相關風險,用藥后密切關注患者反應,必要時讓患者眼科門診定期復查。