貝前列素鈉片治療腦小血管病患者臨床研究

曾 偉 夏 峰

河南省周口市商水縣人民醫院 神經內科 (河南 周口 460010)

腦小血管病發病率之高約為卒中患者的6倍左右。據統計25%的卒中及45%的癡呆由腦小血管病引起，危害性較大，近年來愈來愈受到重視[1]。腦小血管病的發病原因主要是腦血管的動脈粥樣硬化，形成多發性急性腦梗死，通過改善患者腦動脈血流可延緩疾病進展[2]。貝前列素鈉片具有理想的抑制血小板聚集并改善血流循環的效果，臨床中常用于治療動脈性疾病引起的閉塞間歇性跛行，動脈性潰瘍、疼痛等[3]。大量研究報道，前列素鈉片改善腦小血管病患者認知功能的療效顯著，但對于影響患者血漿同型半胱氨酸(homocysteine induced gene,Hcy)，神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)，腦紅蛋白(neuroglobin,NGB)水平的研究較少。基于此，本文對92例腦小血管病患者進行對照、隨機、前瞻性研究，以探討貝前列素鈉片對腦小血管病患者血漿Hcy、NSE、NGB水平及認知功能的影響，選取2019年11月至2020年11月期間河南省周口市商水縣人民醫院收治的92例腦小血管病患者進行了臨床研究并報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年11月至2020年11月期間河南省周口市商水縣人民醫院神經內科收治的92例腦小血管病患者為研究對象，采用拋硬幣法將其等分為兩組，每組46例患者。本研究獲得醫院倫理會員會批準。對照組(n=46)男29例，女17例；年齡49～75 (59.5 ±7.9)歲；病程1.0～7.2(4.2±1.3) 年；梗死部位：19例多發性腦梗死，8例放射冠區腦梗死，12例單純基底節區梗死，7例腦干梗死。觀察組(n=46)男30例，女16例；年齡49～74(58.7 ±8.1)歲；病程1.1～6.9(4.3±1.2) 年；梗死部位：20例多發性腦梗死，8例放射冠區腦梗死，13例單純基底節區梗死，5例腦干梗死。兩組年齡、病程以及梗死部位存在差異不顯著(P＞0.05)，存在比較意義。

1.2 納入與排除標準

入組標準：影像學檢查結果均符合《中國腦小血管病診治共識》[4]中對腦小血管病的診斷標準；年齡49～75歲；臨床病例資料齊整；患者知曉研究內容且自愿參與。排除標準：對貝前列素鈉片過敏者；近期有手術史患者；腦血栓、短暫性腦出血等疾病者；患有短暫性腦出血、腦血栓等疾病。

1.3 基本方法兩組均連續治療4周。對照組進行常規治療，治療周期為4周，根據患者實際情況降壓、降糖、調解血脂，并給予阿哌沙班生產廠家：(華騰制藥有限公司；批準文號：國藥準字J20171044)，2次/d，2.5mg/次；阿司匹林(生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司；批準文號：國藥準字J20171021)2次/d，100mg/次；雙嘧達莫(生產廠家：亞寶藥業集團股份有限公司；批準文號國藥準字H14020968)3次/d，50mg/次。觀察組在此基礎上聯合貝前列素鈉片(生產廠家：Toray Industries，Inc.Mishima Plant(日本)(深圳萬樂藥業有限公司分裝；批準文號：國藥準字H20181057)飯后口服，3次/d，40μ/次g。

1.4 觀察指標(1)在兩組治療前及治療4周后，采空腹靜脈血5mL，取血清，采用循環酶法檢測同型半胱氨酸(homocysteine induced gene,Hcy)，采用化學發光免疫分析法檢測神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)，采用酶聯免疫吸附法檢測腦紅蛋白(neuroglobin,NGB)。Hcy正常值參考范圍：0～15μmol/L。NSE正常值參考值范圍：0～17.5μg/L。NGB正常值參考值范圍：2μg/L～48μg/L。 (2)比較治療前和治療4周后，兩組患者簡易精神狀態評價量表(mini-mental state examination,MMSE)[5]評分。量表滿分30分，總分＞20分為輕度癡呆；總分10～20分為中度癡呆；總分＜10分為重度癡呆。(3)比較治療前和治療4周后，兩組患者日常生活活動(activities of daily living，ADL)[6]評分。滿分100分，評分為滿分表明患者生活自理。總分＜20分：生活完全依賴；20分≤總分≤40分：生活需要很大協助；40分＜總分≤60分：生活需要協助；總分＞60分：基本自理。(4)比較治療前和治療4周后，兩組患者蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale,MOCA)[7]評分。量表滿分30分，＜26分為認知障礙。(5)于治療前和治療4周后，采用超聲經顱多普勒血流分析儀(KJ-2V5U)測定兩組患者基底動脈及雙側椎動脈的血流速度。(6)比較兩組治療后不良反應情況，如面色潮紅、頭痛和惡心等。

1.5 統計學分析本研究所有數據均符合正態分布規律，數據分析使用SPSS 21.0軟件。認知功能評分、血清指標和血流速度等計量資料以(±s)表示，行t檢驗；計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，P＜0.05提示比較差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 對比兩組MMSE、ADL、MOCA量表評分治療后，兩組MMSE、ADL、MOCA量表評分明顯高于治療前(P＜0.05)，觀察組高于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 對比兩組MMSE、ADL、MOCA量表評分(分)

2.2 對比兩組Hcy、NSE、NGB水平治療后，兩組Hcy、NSE水平明顯低于治療前(P＜0.05)，觀察組低于對照組(P＜0.05)；治療后，兩組NGB水平明顯高于治療前(P＜0.05)，觀察組高于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 對比兩組Hcy、NSE、NGB水平

2.3 對比兩組血流速度治療后，兩組基底動脈以及左、右側椎動脈血流速度明顯快于治療前(P＜0.05)，且觀察組快于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 對比兩組血流速度(cm/s)

2.4 對比兩組不良反應發生率兩組不良反應發生率相當(P＞0.05)，見表4。

表4 對比兩組不良反應發生率[例(%)]

3 討 論

將腦部小動、微動、靜脈和毛細血管出現缺血性或出血性病理改變的疾病稱之為腦小血管病。當腦小血管出現纖維素樣壞死和玻璃樣等病理改變后，可導致腦組織出現少量出血、腔隙性腦梗死、腦血管周圍間隙增寬、缺血性卒中等改變，部分患者可出現腦萎縮，嚴重危害患者生存質量[8]。腦小血管病雖無法完全治愈，但通過對癥治療后可延緩患者疾病發展進程，改善其臨床癥狀。

臨床對于腦小血管病有藥物治療和溶栓治療，既往常采用降壓降脂、抗血小板等藥物治療，均具有較佳療效，但在治療過程中存在一定局限性。貝前列素作為前列環素的衍生物，可顯著降低血漿內鈣離子水平，舒張動脈血管，常用于抗血栓治療[9]。有研究提出，貝前列素鈉片對改善腦小血管病具有肯定的效果[10]。因此，本研究將貝前列素鈉片應用于腦小血管病患者臨床治療中，結果顯示，治療后觀察組MMSE、ADL、MOCA評分均高于同期對照組，提示經貝前列素鈉片治療后患者認知功能和日常活動能力均得到改善。這可能是因為貝前列素鈉片有效抑制了因內環境變化而導致的鈣離子超載情況，使機體局部血流灌注得到了有效的改善，進而促進患者神經功能修復，最終改善患者認知能力和日常活動能力[11]。H cy產生于人類正常 代謝蛋白質的過程中，可誘發心血管疾病。NSE屬于酸性蛋白 酶，其水平變化可對神經元損傷程度、腦小血管疾病病情程度及預后等提供有效評估。NGB具有儲存氧氣和運輸氧氣的作用[12]。有研究顯示，當患者Hcy、NSE表達異常上升，NGB水平異常降低時，提示患者腦小血管功能發生障礙。在本研究中，治療后兩組Hcy、NSE水平較治療前明顯下降，NGB水平明顯上升(P＜0.05)，且觀察組變化幅度更大(P＜0.05)，提示前列素鈉片可促進腦小血管病患者的血液流通，有助于患者血流循環恢復。分析其原因，通過對腺苷酸環化酶的激活作用，貝前列素可升高細胞內cAMP濃度，對血栓素A2生成的生成發揮抑制作用，降低Ca2+流入量，從而發揮抗血小板作用[13]；同時通過對細胞內腺苷酸環化酶產生興奮作用，可有效擴張血管，提高動脈血流，最終促進血液循環恢復[14]。

椎動脈與基底動脈是為頭部供給血液的重要通道，當椎動脈血流量減少時，可造成腦部供血不足，從而引發頭暈、耳鳴、嗜睡等一系列臨床癥狀。有研究顯示，腦小血管疾病發生情況與動脈血流速度存在一定關聯，當患者發生腦小血管疾病時，雙側椎動脈及基底動脈血流速度明顯減慢[15]。王蓉、 高杰等人[16]的研究顯示，貝前列素鈉用于腔隙性腦梗死患者，治療后其左側椎動脈、右側椎動脈和基底動脈血流速度為分別為46.25±3.47、46.85±3.52、48.97±4.25。本研究中，觀察組治療后左 側椎動脈、右側椎動脈和基底動脈血流速度分別為46.15±3.28、45.94±4.50、48.25±5.07，均明顯高于對照組44.24±3.47、43.28±3.92、45.37±4.35(P＜0.05)，進一步證實了貝前列素對于改善血流速度有積極影響，這與上述研究結論相符。分析其原因，腦小血管病多發生于大腦基底動脈及雙側椎動脈，觀察組采用貝前列素鈉片治療后，使得椎動脈、基底動脈血流速度得到明顯加快，可歸功于該藥對細胞內腺苷酸環化酶的興奮作用，有效抑制了血小板凝聚，促進血管舒張，提高了動脈血流速度。在比較不良反應發生率時發現，兩組患者不良反應無明顯差異，說明聯合貝前列素鈉片并不會增加不良反應。

因此，貝前列素鈉片有助促進患者血流循環恢復，提高神經認知功能，治療腦小血管病安全有效。