抗結核固定劑量復合劑(FDC)治療糖尿病合并肺結核的效果及安全性

顧玉虹 張雅惠 何 剛 伍小英

1.廣州市胸科醫院二分所 (廣東 廣州 510000)

2.呼吸疾病國家重點實驗室 (廣東 廣州 510000)

結核病(TB)是全球第二大傳染病殺手。根據世界衛生組織(WHO)的數據，2021年全球約有1060萬結核病患者，有160萬死于結核病，據統計，90% 的患者是成年人，其中中國在全球結核病發病率最高的國家中排名第三，僅次于印度和印度尼西亞[1]。當前，對于活動性肺結核的治療主要以抗結核藥物治療為主，常用的一線抗結核藥物包括異煙肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampin，RFP)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)等，必要時需采取多藥聯合的方案，導致其用法復雜，直接影響患者服藥依從性，并降低其整體療效[2]。而抗結核固定劑量復合劑(FDC)作為近年來臨床廣泛推廣的復合型制劑，在結核治療中發揮重要作用。此外，該藥包含2種或2種以上不同的藥物，并按一定劑量制備而成，有效簡化了藥物處方，便于患者服用，最大程度提高患者配合治療的積極性，同時可預防處方錯誤、減輕患者藥丸負擔和提高依從性，在一定程度上降低了患者的耐藥性，最終達到增強療效的目的[3-4]。糖尿病(DM) 是世界上增長最快的慢性病之一，預計到2040年患病率將超過6.4億。兩項大型研究和一項薈萃分析表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者患結核病的風險高出3倍以上[5-6]。此外，糖尿病與結核病患者治療失敗、死亡和復發的風險增加有關[7]。 這可能是由于免疫活性降低，包括糖尿病患者的吞噬細胞和T細胞功能，這增加了結核病等感染的風險，以及對感染的早期協調免疫反應較差，導致更高的細菌負擔[8]。相應地，結核病會使糖尿病患者的血糖控制惡化，這可能會進一步增加感染的嚴重程度[9]。FDC和ST在糖尿病合并肺結核的這一特殊人群中的治療效果及安全性的研究相對較少，本研究的目的是比較FDC和SF抗結核藥物在初治菌陽糖尿病合并肺結核患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按回顧性分析法將廣州市胸科醫院2020年1月至2021年12月收治108例初治菌陽的糖尿病合并肺結核患者。從病案系統、檢驗系統、影像學系統記錄中收集患者相關資料。

納入標準：符合初治菌陽肺結核診斷；有糖尿病病史，符合2型糖尿病診斷標準；年齡≥18周歲；配合治療。排除標準：合并妊娠、慢性性肝炎、腎功能不全、HIV、癌癥或感染了對INH、RFP、PZA 或EMB具有耐藥性的結核分枝桿菌；依從性差以及不能耐受方案的患者。兩組患者的年齡、性別、體重指數(BMI)、治療前的糖化血紅蛋白等臨床資料并無統計差異(P＞0.05)。本試驗經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 患者每天一次口服抗結核藥物。用藥劑量根據患者的體重計算。FDC組以FDC 開展治療。強化期，選擇固定劑量復合劑異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HRZE，規格：INH 37.5 mg、RFP 75mg、PZA 200mg和EMB 137.5mg/片)，口服，體重≤37kg 4片/次，體重在38～54kg，6片/次，體重≥54kg，8片/次，治療2月末，若患者痰菌檢查仍顯示為陽性，則延長強化期1個月，用藥劑量不變。鞏固期，服用固定劑量復合劑 HR [規格：(H150 mg+R300 mg)/粒]，1 次/d，2 粒/次。ST組以常規抗結核藥物方案開展治療，強化期，選擇抗結核藥：INH(劑量：0.30g)，PZA(劑量：1.50g)，RFP (劑量：體重＜50 kg 0.45 g，≥50kg 服用 0.60g)，EMB (劑量：體重＜50kg 0.75g，體重≥50 kg 1.0 g)，口服，治療2月末，若患者痰菌檢查仍顯示為陽性，則延長強化期1個月，用藥劑量不變。

鞏固期，INH(劑量：0.30g)，RFP(劑量：體重＜50 kg 0.45g，體重≥50 kg 0.60 g)。患者通過口服降糖藥和/或胰島素以及定期空腹血糖監測了解糖尿病控制情況。

1.3 觀察指標及評估標準(1)記錄兩組患者治療第2、5、6個月的痰菌檢查結果，判定方式：獲取患者痰液標本，通過痰涂片及痰培養分枝桿菌檢查，觀察結果是否轉陰；(2)病灶吸收情況：以復診時間為準，在患者治療2、5、6個月末時進行X線胸片檢查，依據病灶吸收情況分為顯著吸收(病灶吸收≥原病灶的1/2)；吸收(1/3＜原病灶＜1/2)；無變化(吸收≤原病灶的1/3或增大＜原病灶的1/3)；惡化(病灶明顯變大≥原來病灶的1/3)。總吸收率=顯著吸收率+吸收率；(3)統計用藥期間的不良反應，包含肝損傷、胃腸反應、高尿酸血癥、神經系統癥狀、視覺異常。藥物性肝損害(ATBDILI)的定義符合指南[10]。 胃腸不良反應，包括惡心、嘔吐或上腹痛和腹痛。高尿酸血癥定義為任何高于420μmmo/L的尿酸水平。當患者報告視覺不良事件時，包括視力模糊、色盲或眼痛。

1.4 統計分析計量資料以(±s)表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較，計數資料以率(%)表示，組間比較采檢驗，P＜0.05差異提示統計學意義。所有統計分析均采用 SPSS 25.0 統計學軟件進行分析和處理。

2 結 果

2.1 兩組菌陽轉陰率比較兩組治療2、5、6 個月時均有菌陽轉陰，FDC組治療 2、5、6個月菌陽轉陰率均較ST組升高，尤其是治療2月的菌陽轉陰率存在統計差異(P＜0.05)，兩組治療5、6月的轉陰率并無統計差別(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組病變部位病灶吸收情況比較治療后FDC組病灶總吸收率較ST組更高(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組病變部位病灶吸收情況比較[例(%)]

2.3 不良反應治療期間2組均出現一系列不良反應，雖然FDC組不良反應的發生率稍低于ST組，但差異無顯著性(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應比較[例(%)]

3 討 論

這是一項比較四種藥物 FDC和ST方案對初治菌陽糖尿病合并肺結核病人的治療的有效性和安全性的研究。兩種方案都顯示出不同的臨床療效和安全性。通過治療期間痰菌陽轉陰的時間、病灶吸收的程度觀察療效，并根據結核病藥物常見的不良事件出現的概率來評估安全性。在我們的研究中，與ST劑量相比，初治菌陽糖尿病合并肺結核的患者中，FDC治療與ST治療相比較，抗結核治療2月后痰菌陽性轉陰的比例更高。這結果與Jacqueline Mui Lan Lai及Al-Shaer MH等[11-12]研究結果一致。可能促成這一結果的因素之一是與ST方案(12～14片/天)相比，FDC 的藥丸負擔較低(4～8片/天) 相關，糖尿病患者容易出現包括胃輕癱在內的胃腸道問題[13]，因此他們很容易出現藥物吸收延遲或吸收不良，較少的藥丸攝入極大地減少了患者胃腸的負擔，從而在一定程度上提高了藥物的吸收，快速殺滅結核菌，達到較快的轉陰效果。然而有部分研究提示在FDC組和ST方案組中，達到痰AFB陰性的平均時間沒有統計學差異[14]，筆者認為導致結果不一致的原因是研究人群的差異。

本研究同時表明，在促進病灶吸收方面，FDC組合制劑，亦能讓這類糖尿病的患者受益，鄭軍[15]等研究結果表明，糖尿病合并肺結核常牽連多個肺葉受損,且病變分布范圍較寬泛，通常集中于上葉前段,極易引起空洞或壞死、干酪樣病變，抗結核固定劑量復合處方時更嚴格按照患者體重進行個性化給藥，處方相對簡單,患者治療依從性得到提高，還能避免忘記服藥、錯誤服藥等問題[16], 對病灶的吸收有幫助。本次FDC治療組病灶吸收率為 96.4%和ST組的 82.7%比較差異顯著；同時兩組患者在接受治療的過程中，均發生不同程度不良反應，其中以高尿酸血癥及肝損傷的發生例數較多，但FDC組的使用未增加不良反應，而且還與肺部病灶的總吸收率，患者從經濟上、治療效果上更受益。

綜上所述：FDC在初治菌陽糖尿病合并肺結核的治療中發揮積極作用，且在促進痰菌快速陽轉陰、病灶吸收效果方面受益明顯，用藥不良反應發生率未增加；因此，值得在此類病人中應用及推廣。