初始維生素D、NGF與初發潰瘍性結腸炎病情活動性、療效的關系

張馨心 劉亞清 崔永輝 許春進

商丘市第一人民醫院消化內科 (河南 商丘 476000)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是近年來發病率上升明顯的一種慢性腸道炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜層及黏膜下層，病變多位于乙狀結腸和直腸，也可延伸至降結腸，甚至整個結腸。UC病程漫長，且常反復發作，但其發病機制至今尚未查明，可能與環境、遺傳、感染以及免疫等因素有關[1]。目前臨床針對UC病情程度、范圍等，治療方案包括藥物治療(氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫調節劑等)、手術治療及聯合治療等。然而經臨床實踐發現，UC患者僅接受上述治療，病情控制及治療效果仍欠佳，甚至病情出現進一步發展。維生素D是骨代謝中的關鍵步驟，可調節鈣磷平衡和骨骼肌[2]。有研究發現其亦具有殺菌、抗炎、保護腸黏膜屏障及維持腸道微生態平衡等功能[3]。神經生長因子(Nerve growth factor，NGF)本身是蛋白質，可調控中樞和周圍神經元發育，且在炎癥反應過程中發揮抗炎、促炎作用[4]。目前有國外研究認為NGF及其受體在UC腸黏膜組織中水平呈高表達，但國內鮮少有相關報道[5-6]。基于此，本文旨在分析初始維生素D、NGF與初發潰瘍性結腸炎病情活動性、療效的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年7月至2022年3月本院收治125例初發UC患者為研究對象，其中男74例，女51例，年齡25-78歲，平均年齡(61.73±6.88)歲，病程8-16個月，平均病程(13.27±2.58)個月。根據病情分級根據并參照改良Mayo評分[7]分為緩解期(≤2分且無單個分次評分＞1分)、活動期[＞2分，(輕度、中度、重度)]；其中緩解期31例，男19例，女12例，年齡27-78歲，平均年齡(60.64±6.47)歲，輕度組34例，男17例，女17例，年齡25-77歲，平均年齡(60.98±6.56)歲，中度組32例，男17例，女15例，年齡26-78歲，平均年齡(61.34±6.61)歲，重度組28例，男21例，女7例，年齡26-77歲，平均年齡(61.63±6.69)歲。各組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：臨床資料齊全；UC診斷參照《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》[8]，且經內鏡、活體組織病理檢查確診；無其他免疫性或感染性疾病者；排除標準：合并嚴重的腎、心、肝等功能障礙者；既往長期接受非甾體類抗炎、維生素D補充劑、糖皮質激素等藥物治療；患有心理、精神疾病者，無法正常溝通者。

1.2 方法

1.2.1初始維生素D、NGF水平 所有研究對象入院后、治療后均抽取空腹外周靜脈血5mL，行離心(離心轉速3500r/min，15min)，取上清液，采用全自動生化免疫分析儀，應用電化學發光法測定維生素D水平；應用酶聯免疫吸附試驗法檢測NGF水平。操作步驟嚴格按照說明書完成。

1.2.2 治療方案 對于UC患者病情嚴重程度不同，輕度、中度患者給予柳氮磺吡啶(浙江九洲藥業股份有限公司，國藥準字H20003543)，1次/d，每次取4.0g柳氮磺吡啶與60mL生理鹽水相混合，保留灌腸。重度患者給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148)1g，于早、中、晚餐前1h服用，3次/d；醋酸潑尼松片(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41020342)40mg，1次/d，持續治療2周。

1.3 觀察指標(1)對比不同病情程度的初始維生素D、NGF水平：治療開始前UC病情程度由2名專業知識豐富且具有9-12年工作經驗的消化內科醫師共同評估，并參照改良Mayo評分[7](輕度：內窺鏡下可見接觸性出血、水腫、黏液粘連；中度：內鏡下，粘膜脆性增加，伴有點狀出血和顆粒變化，膿是黃色或綠色的，通過擦拭可以看到潰瘍；重度：內鏡下黏膜水腫明顯，可見膿性及血性滲出，潰瘍深大)。(2)采用Pearson相關性分析初始維生素D、NGF水平與UC疾病活動性的相關性。(3)治療后，參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[9]分析UC患者臨床療效，顯效：臨床癥狀消失，經內鏡檢查黏膜恢復正常，有效：臨床癥狀基本消失，但黏膜顯示輕度炎癥，無效：上述現象均未出現，反之出現惡化。臨床有效率=顯效率+有效率。(4)采用多元Logistic回歸分析UC患者臨床療效的影響因素，包括臨床資料(性別、年齡、病情程度)、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、紅細胞沉降率(ESR)、血紅蛋白、C反應蛋白(CRP)、改良Mayo評分。(5)采用Pearson相關性分析初始維生素D、NGF水平與各項指標的相關性。

1.4 統計學方法本研究數據均采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料采用平均數±標準差(±s)描述，采用t檢驗；計數數據采用百分比(%)表示，采用卡方χ2檢驗；多組間采用方差分析(F檢驗)；采用Pearson相關性分析初始維生素D、NGF水平與UC疾病活動性的相關性；采用多元Logistic回歸分析UC患者治療效果的影響因素；均以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同病情程度的初始維生素D、NGF水平 活動期初始維生素D低于緩解期，NGF水平高于緩解期；重度、中度組初始維生素D低于輕度組，NGF水平高于輕度組，重度組初始維生素D低于中度組，NGF水平高于中度組(P＜0.05)。見表1。

表1 不同病情程度初始維生素D、NGF水平比較

2.2 初始維生素D、NGF與UC疾病活動性相關性 初始維生素D、NGF水平與緩解期無相關性(P＞0.05)；初始維生素D與活動期內鏡下分級呈負相關，NGF與活動期內鏡下分級呈正相關(P＜0.05)。見表2。

表2 初始維生素D、NG與疾病活動性相關性

表2 初始維生素D、NG與疾病活動性相關性

指標 緩解期 活動期r P r P初始維生素D -0.015 0.563 -0.416 ＜0.001 NGF 0.009 0.684 0.343 ＜0.001

2.3 臨床 療 效 1 2 5 例U C 患 者 經 治 療 后，其 中 顯 效7 8 例(62.40%)，有效28例(22.40%)，無效19例(15.20%)，臨床有效為106例(84.80%)。

2.4 不同臨床療效的臨床資料與各指標比較臨床療效有效組106例，無效組19例，兩組性別、年齡、病情程度比較無統計學意義(P＞0.05)；兩組WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評分、初始維生素D及NGF水平比較具有統計學差異(P＜0.05)。見表3。

2.4 影響UC患者療效相關因素分析經Logistic回歸模型分析得知：WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評分、初始維生素D及NGF水平是影響UC患者療效的相關因素(P＜0.05)。見表4。

表4 影響UC患者療效多因素[n(%)]

2.5 初始維生素D、NGF水平與各項指標的相關性初始維生素D水平與WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評分呈正相關，NGF水平與WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評分呈負相關(P＜0.05)。見表5。

表5 初始維生素D、NGF水平與各項指標的相關性

3 討 論

UC疾病發生發展與遺傳易感個體腸道免疫、炎癥反應異常表達，及激發腸道免疫反應失常的腸道菌群紊亂有關。同時UC患者具有多種微量元素不足的危機，尤其是維生素D不足，原因是UC腸道癥狀所引起的食物攝入量降低、腸道菌群失衡等[10]。對于此，何東東學者[11]的研究中說明了機體缺乏維生素D會改變免疫系統、腸道菌群，影響UC發生、疾病轉歸情況。目前臨床多數研究表明維生素D與UC腸道免疫調節具有緊密聯系，主要表現于三方面；其一，維生素D及其受體是腸道上皮屏障的重要調節因子，即通過調節上皮細胞、先天免疫細胞、獲得性免疫細胞控制胃腸道環境穩態，同時抑制Th1和Th17介導的免疫反應，并通過增加樹突細胞和T細胞產生的IL-10間接減輕免疫反應，促進巨噬細胞產生抗菌肽(Cathelicidin)；其二，UC病變組織中，因為腸上皮細胞凋亡水平處于上升狀態，且連接蛋白(Claudin，CL)活性發生改變，易導致局部組織發生凋亡，病變組織表現滲出、潰瘍等現象，而維生素D可改變UC病變組織CL-2、CL-4、CL-7水平，讓其水平重新公布，抑制凋亡，起到屏障功效；其三，維生素D亦可經IL-13變更，改變UC緊密連接表達，恢復其正常水平，阻止自身免疫反應產生損壞，阻斷炎癥反應，達到緩和腸道癥狀的目的[12]。本文猜測UC患者發病、病情發展與維生素D欠缺存在相輔相成的關系。目前國內外對于兩者的關系研究結果并不一致，有研究認為維生素D水平與UC病情發展存在相關性，有研究秉持相反意見[13]。本次研究顯示初始維生素D與活動期內鏡下分級呈負相關，認為初始維生素D水平越低，則病情發展程度越嚴重，兩者存在一定聯系。目前雖仍未明確了解維生素D、病情之間因果關系，但有研究證實UC給予維生素D治療可改善炎癥反應[14]。國外研究表明給予治療的維生素D水平療效高于維生素D缺乏的患者[15]。本次研究顯示有效組初始維生素D水平高于無效組，且初始維生素D水平與WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評分呈正相關，說明UC患者療效不佳與維生素D水平低下有一定關系，若補充維生素D水平可能對UC療效具有正面影響。

近年臨床有諸多學者認為腸道神經系統(ENS)表達異常可對UC發生造成影響[16]。筆者認為原因是UC基本病理改變為腸黏膜彌漫性炎癥反應，固有層內多免疫細胞浸潤，對ENS形成炎性改變。然而NGF作為ENS中重要的神經遞質，NGF及其受體廣泛分布于在腸道神經元、膠質細胞中。有文獻報道NGF可修復受損ENS，通過改善神經元所在的內外微環境，刺激NGF下游一系列信號通道，作用于神經遞質[17]。目前已知NGF在UC患者腸道組織水平呈上升趨勢，且分布在固有層細胞繼而黏膜下神經叢周圍的腸膠質細胞，隨著黏膜層炎性細胞浸潤的深度，NGF表達則越高[18]。UC發病主要由促炎因子、抗炎因子失衡引發，而促炎因子與NGF產生相互作用。本次研究顯示活動期病情程度的升高，NGF水平隨之上升，NGF與活動期內鏡下分級呈正相關；說明UC患者NGF水平越高，則病情越嚴重，炎細胞浸潤越多。另外，余建杰學者[19]認為NGF高水平在UC中具有抗炎作用，原因是其可阻止人類白細胞DR抗原、CD86分泌表達，調控單核細胞組合降鈣素基因相關肽( Calcitonin gene related peptide，CGRP) ，提高IL-10水平，同時促進結腸上皮增殖，有利于炎性滲出減少，推進損傷腸上皮修復過程。基于此上述結論，有研究提出NGF在UC患者轉歸中起到抗炎的綜合性保護療效[20]。本文顯示不同治療效果的NGF水平具有統計學差異，且WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評分越高，則療效越佳的基礎上，發現NGF水平與WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評分呈負相關，間接證實NGF在UC治療中具有保護作用，且可能為UC治療方案提高一種新思路。然而本研究具有一定局限性，標本來自單中心，且未控制影響試驗變量因素等。

綜上所述，初始維生素D、NGF與初發UC病情活動性、療效具有緊密聯系，初UC患者病情發展、規范化治療效果欠佳可能與維生素D、NGF水平異常有關。