孟魯司特相關(guān)精神病學(xué)不良事件的數(shù)據(jù)挖掘研究

狄潘潘,邢曉勤,胡云飛,王 杰,梁 海*

0 引言

孟魯司特屬于白三烯受體拮抗劑,對Ⅰ型半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotriene 1,CysLT1)受體有高度的親和性和選擇性,能有效抑制炎癥介質(zhì)CysLT1(LTC4、LTD4和LTE4)與其受體的結(jié)合,可用于哮喘的預(yù)防和長期治療,也可用于過敏性鼻炎。孟魯司特說明書載明其適用人群年齡為1歲以上,也在6個月以上兒童中證明了其有效性和安全性。其說明書中對適用人群、不良反應(yīng)及藥物過量的描述,都顯示出該藥具有較高的安全性。因此,該藥的使用人群較廣,其中尤以兒童群體最為常見。但隨著孟魯司特臨床應(yīng)用的普及,關(guān)于其精神方面的不良反應(yīng)報(bào)道也越來越多,其中不乏兒童患者[1-4]。2020年3月4日,美國FDA黑框警告孟魯司特具有嚴(yán)重的精神科不良反應(yīng)[5],并限制其使用。鑒于孟魯司特在我國臨床中應(yīng)用較為廣泛[6],且臨床醫(yī)生對其安全性認(rèn)識不足,因此,本研究對孟魯司特的精神方面不良反應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析,以期為臨床合理用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源 本研究所用數(shù)據(jù)來自美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)數(shù)據(jù)庫,該數(shù)據(jù)庫每季度更新一次。

1.2 數(shù)據(jù)提取與篩選 由于FAERS數(shù)據(jù)庫中ADE分類和名稱采用的是國際醫(yī)學(xué)用語詞典(Medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)中的系統(tǒng)器官分類(System organ class,SOC)和首選術(shù)語(Preferred term,PT),因此,本研究檢索FAERS數(shù)據(jù)庫中孟魯司特相關(guān)精神疾病藥物不良事件(Adverse drug event,ADE)報(bào)告時,限定SOC為“psychiatric disorders”,檢索關(guān)鍵詞為“montelukast”、“montelukast sodium”、“montelukast sodium chewable”及“singulair”,截止日期為2022年3月31日。去除重復(fù)報(bào)告、信息不全報(bào)告及信息異常報(bào)告后,篩選出以孟魯司特為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告。利用WPS Excel 2021進(jìn)行相關(guān)信息統(tǒng)計(jì),包括患者年齡、性別、報(bào)告上報(bào)人員和上報(bào)國家及嚴(yán)重不良事件結(jié)局等。

1.3 ADE信號檢測方法 目前廣泛應(yīng)用的ADE信號檢測方法為比值失衡測量法,其可分為頻數(shù)法和貝葉斯法2種,其中又以頻數(shù)法中的報(bào)告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)、比例報(bào)告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(Medicines and healthcare products regulatory agency,MHRA)較為常用[7]。由于PRR法受限于報(bào)告數(shù)量,靈敏度較高,相較于ROR法更易產(chǎn)生假陽性信號[8],因此,本研究采用ROR法和MHRA法進(jìn)行同時檢測,以確保所得ADE信號的一致性。具體計(jì)算公式及閾值見表1。

表1 ROR法和MHRA法的計(jì)算公式及相應(yīng)閾值

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告基本信息 共提取到9 234份ADE報(bào)告,男女患者例數(shù)基本一致。患者以18歲以下人群最多,占比為46.75%(4 317/9 234),尤其是4～12歲兒童(31.11%,2 873/9 234)。不良事件的上報(bào)人員以消費(fèi)者為主(48.77%),上報(bào)例數(shù)最多的國家依次為美國、英國、加拿大、西班牙和澳大利亞。共發(fā)生嚴(yán)重不良事件9 948例次,結(jié)局以住院為主(13.93%),其次為殘疾(13.76%)。具體見表2。

表2 孟魯司特相關(guān)ADE報(bào)告的基本信息

2.2 不良事件信號檢測結(jié)果 經(jīng)MHRA法和ROR法檢測,共得到精神疾病類可疑信號103個,除說明書已載明的ADE外,還包括噩夢、憤怒、睡眠恐懼癥、情緒波動、分離焦慮癥及兒童人格障礙等新發(fā)ADE。其中ADE報(bào)告頻數(shù)排名前20和信號強(qiáng)度排名前20的信號見表3和表4。

表3 孟魯司特ADE信號頻數(shù)排名前20的信號

表4 孟魯司特ADE信號強(qiáng)度排名前20的信號

3 討論

孟魯司特于1998年在美國被批準(zhǔn)上市,2002年在我國上市。2008年,美國FDA更新了孟魯司特說明書的“警告和注意事項(xiàng)”內(nèi)容,提醒孟魯司特可致精神方面不良反應(yīng),如攻擊性行為、焦慮、定向障礙、易怒、自殺意念及幻覺等。孟魯司特的精神病學(xué)不良事件(Psychiatric adverse events,PAEs)多來自上市后的病例報(bào)告,但孟魯司特與PAEs是否有因果關(guān)系目前仍存在爭議。多項(xiàng)病例對照研究顯示,使用孟魯司特與PAEs的風(fēng)險增加無關(guān)[9-10]。但Benard等[11]的回顧性研究顯示,孟魯司特與未成年患者PAEs風(fēng)險增加顯著相關(guān),有16%的患者因PAEs而停藥,多數(shù)患者PAEs發(fā)生于用藥2周內(nèi)。另外,Sansing-Foster等[12]研究顯示,既往有精神病史的患者在使用孟魯司特后更容易發(fā)生PAEs。雖然上述研究結(jié)果不盡相同,但從患者用藥安全的角度出發(fā),對使用孟魯司特或其他白三烯受體拮抗劑的患者,尤其是未成年患者,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其精神狀況。

本研究結(jié)果顯示,在使用孟魯司特后,男女患者發(fā)生PAEs的比例基本一致,提示PAEs的發(fā)生與性別無關(guān)。發(fā)生PAEs的患者以未成年人(<18歲)為主,尤其是4～12歲的兒童,說明兒童是孟魯司特相關(guān)PAEs的易發(fā)人群,也可能與孟魯司特在兒童患者中應(yīng)用較為廣泛有關(guān)。有研究表明,盡管吸入性糖皮質(zhì)激素治療哮喘的效果優(yōu)于孟魯司特[13-14],且相關(guān)指南建議兒童哮喘患者的初始治療和維持治療主要使用吸入性糖皮質(zhì)激素,但醫(yī)生和患者更偏向于使用孟魯司特。這可能是由于患兒家長認(rèn)為,孟魯司特不屬于糖皮質(zhì)激素類藥物,副作用小,且使用更為方便[15]。Aldea等[16]基于WHO全球病例安全報(bào)告數(shù)據(jù)庫VigiBase的研究結(jié)果顯示,孟魯司特相關(guān)PAEs的兒童發(fā)病率遠(yuǎn)高于成年人,發(fā)病年齡多為2～11歲。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致,提示臨床醫(yī)師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注兒童患者使用孟魯司特發(fā)生PAEs的風(fēng)險,嚴(yán)格掌握孟魯司特在兒童群體中的適應(yīng)證。

本研究采用MHRA法和ROR法對孟魯司特ADE信號進(jìn)行雙重篩選后,共得到103個PAEs信號。ADE報(bào)告數(shù)前3位分別為焦慮(2 803例)、自殺意念(1 687例)和攻擊性行為(1 414例),與孟魯司特說明書所載常見精神系統(tǒng)不良反應(yīng)一致,說明本次研究結(jié)果較為可靠。另外,本研究也挖掘出多個孟魯司特說明書未記載的PAEs,如分離焦慮癥、兒童人格障礙、睡驚癥、對立違抗性障礙及孤獨(dú)恐怖癥等,其ADE信號檢測結(jié)果的χ2值較大,說明與孟魯司特有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。

孟魯司特致PAEs的機(jī)制尚未完全闡明,推測可能與其藥理作用密切相關(guān)。有研究顯示,CysLT1受體在大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)中有明顯表達(dá)[17-18],而孟魯司特不僅可以提高血腦屏障的通透性[19],還可透過血腦屏障,與腦組織中的CysLT1受體結(jié)合,從而引起相關(guān)精神癥狀[20]。亦有研究表明,孟魯司特與CysLT1受體的結(jié)合會促使一氧化氮的產(chǎn)生[21],而一氧化氮對大腦具有明顯毒性作用,從而引起PAEs。然而,Schwimmbeck等[22]和Abdel-Salam等[23]研究認(rèn)為,孟魯司特并不會提高血腦屏障的通透性,反而會導(dǎo)致血腦屏障通透性降低,且其并不具有穿透血腦屏障的能力。因此,孟魯司特致PAEs的機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。但鑒于孟魯司特相關(guān)PAEs的報(bào)告越來越多,加強(qiáng)對其臨床用藥的警惕性十分必要。

本研究的局限性:①FAERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)上報(bào)系統(tǒng),而本研究中48.77%的孟魯司特相關(guān)PAEs是由消費(fèi)者上報(bào)的。由于消費(fèi)者并非專業(yè)醫(yī)務(wù)人員,其上報(bào)的信息可信度較低;②所收集不良事件報(bào)告中的患者以歐美居多,缺乏亞洲人群的數(shù)據(jù),可能存在種族偏倚;③本研究并未考慮聯(lián)合用藥及患者本身的基礎(chǔ)疾病,無法進(jìn)行亞組分析,可能出現(xiàn)假陽性信號;④研究結(jié)果僅表示不良事件和孟魯司特有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),并不一定存在生物學(xué)上的關(guān)聯(lián),也不能反映不良事件的真實(shí)發(fā)生率。盡管如此,本次基于FAERS數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的大數(shù)據(jù)信號挖掘,仍可為臨床安全、合理地使用孟魯司特提供一定的參考依據(jù),也在一定程度上補(bǔ)充了該藥上市后的安全性數(shù)據(jù)。建議臨床醫(yī)生在使用孟魯司特時,應(yīng)著重詢問患者既往精神病史,充分權(quán)衡利弊,嚴(yán)格掌控孟魯司特的適應(yīng)證和用法用量,尤其是未成年患者。