食管癌根治術后發生吻合口難治性狹窄的危險因素分析

張嫚嫚，裴雪霞，于泓，王晨，劉文婕，王敏，何可心，劉莉，王建坤

（1.徐州市中心醫院 消化內科，江蘇 徐州 221000；2.南京醫科大學第一附屬醫院 消化內鏡科，江蘇 南京 210000）

在我國，食管癌是常見的惡性腫瘤之一，其發生率和死亡率居于前列[1]，外科手術是根治食管癌的首選方案。食管癌根治術后的主要不良事件是吻合口狹窄，其會對患者的營養狀態產生嚴重的影響。據相關文獻[2-5]報道，吻合口狹窄的發生率可達9.1%～63.0%。目前，吻合口良性狹窄的首選治療方法為內鏡下擴張，大部分吻合口良性狹窄經過3次以內的內鏡下擴張，即可治愈。但仍有部分患者在經過5次以上內鏡下治療后，仍反復發生狹窄，即：難治性吻合口狹窄[6]。一旦出現難治性吻合口狹窄，不僅會增加患者的經濟負擔，還會降低患者生活質量。隨著擴張次數的增加，出血和穿孔等嚴重并發癥的發生率也大大提高。目前，系統性分析食管癌根治術后發生難治性吻合口狹窄危險因素的研究較少。本研究旨在通過分析食管癌術后吻合口狹窄患者的相關臨床資料，以期為預防和治療術后難治性吻合口狹窄提供參考依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012 年6 月-2021 年6 月104 例在南京醫科大學第一附屬醫院與徐州市中心醫院因食管癌根治術后吻合口良性狹窄行內鏡下擴張治療的患者的臨床資料。其中，男87 例，女17 例。根據內鏡治療情況，擴張超過5 次仍反復發生吻合口良性狹窄者，為難治性狹窄組（n=37），反之則為非難治性狹窄組（n=67）。難治性狹窄組中，男30 例，女7 例，年齡（67.97±7.22）歲，內鏡下治療9（6，15）次。非難治性狹窄組中，男57 例，女10 例，年齡（65.79±3.82）歲，內鏡下治療3（1，5）次。

納入標準：食管癌患者行外科根治術后發生進食困難，經胃鏡證實為吻合口狹窄，且標準胃鏡無法通過狹窄部位者；經CT 和組織活檢等證實吻合口狹窄為良性者；經內鏡下擴張治療狹窄（包括聯合局部使用藥物）。排除標準：其他功能性疾病導致的進食困難者；經CT和組織活檢等證實吻合口狹窄為惡性者；短期內患者死亡或失訪。

1.2 相關標準

1.2.1 進食困難分級 根據Stooler 分級[7]將進食困難分為5級：0級代表無癥狀，可正常飲食；1級代表偶有進食困難，可進食軟食；2 級代表進食困難加重，進食半流質；3級代表進食困難較嚴重，僅可進食流質；4級代表完全性梗阻，無法攝入任何食物。

1.2.2 狹窄部位 根據病變部位，可將食管狹窄分為上段（距離門齒15～25 cm）、中段（距離門齒25～30 cm）和下段（距離門齒30～40 cm）[8]。

1.2.3 治療成功 若患者進食困難癥狀改善明顯，Stooler分級從3至4級改善至0至2級，胃鏡通過吻合口順利，則證明治療成功。

1.2.4 狹窄復發 若患者進食困難癥狀再次出現，Stooler分級從0至2級惡化為3至4級，胃鏡無法通過吻合口，同時排除腫瘤復發，則證明狹窄復發。

1.3 方法

1.3.1 外科手術 所有患者術前完善相關檢查，排除手術禁忌證后，開始手術。首先，進入胸腔，明確腫瘤大小、部位和是否侵犯周圍臟器，評估能否進行完整切除，然后游離食管，清掃相關淋巴結。進入腹腔后，游離胃后，離斷胃相關血管，保留胃網膜右動脈，行周圍淋巴結清掃。切除部分胃組織，建立管狀胃，經食管床將管狀胃上提至相應部位，手工或使用吻合器進行胃-食管吻合。食管上段癌于頸部進行吻合，中下段癌于主動脈弓上或弓下進行吻合，最后放置引流管及營養管。

1.3.2 內鏡擴張 所有患者術前完善相關檢查，排除手術禁忌證后，使用標準治療胃鏡（生產廠家：奧林巴斯公司，型號：GIF-HQ290），進鏡至食管狹窄部位。擴張前，將活檢鉗（生產廠家：南京微創醫學科技股份有限公司，型號：MTN-BF-23）經胃鏡活檢孔道置入，以此為參照，對狹窄部位進行直徑測量。在后續步驟中，先通過胃鏡將導絲置入，然后退出胃鏡，按照標準的探條擴張方案，逐級置入Savary-Gilliard 探條（生產廠家：常州市智業醫療儀器研究所有限公司）進行擴張，擴張后，可考慮聯合局部藥物注射[9]。

1.3.3 隨訪 所有患者在手術后1、3、6和12個月進行門診復查，通過了解患者情況，判斷是否需進行相關影像學檢查，必要時進行內鏡檢查，無法門診復查者，可通過電話進行隨訪。

1.4 統計學方法

使用SPSS 23.0 統計軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，使用t檢驗進行組間比較；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，使用曼-惠特尼U檢驗進行組間比較；計數資料以例（%）表示，使用χ2檢驗進行組間比較；在單因素分析中，差異有統計學意義的變量，納入Logistic 回歸方程，進行多因素分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 食管癌根治術后難治性吻合口狹窄發生的單因素分析

單因素分析結果顯示，難治性吻合口狹窄的發生與吻合口位置、吻合器種類、術中出血量、手術時間、術后吻合口瘺、食管癌術后狹窄出現時間、術后是否追加放療、內鏡下擴張后開始進食時間、內鏡下治療方式和內鏡下擴張后吻合口直徑等有關（P＜0.05），高位吻合、使用環型吻合器、術中出血量多、手術時間過長、術后吻合口瘺、術后發生狹窄時間間隔短、術后追加放療、擴張后進食時間較晚、內鏡下單純擴張，以及內鏡下擴張后吻合口直徑小于13 mm，均容易導致難治性吻合口狹窄。見表1。

表1 食管癌根治術后吻合口難治性狹窄影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the risk factors for refractory anastomotic stricture after esophageal cancer operation

2.2 食管癌根治術后難治性吻合口狹窄發生的多因素分析

將單因素分析中，差異有統計學意義的變量納入Logistic 回歸方程，進行多因素分析，結果發現：高位吻合、術后吻合口瘺、術后追加放療、內鏡下單純擴張，以及內鏡下擴張后吻合口直徑＜13 mm，是難治性吻合口狹窄的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 食管癌根治術后吻合口難治性狹窄影響因素的多因素Logistic分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for refractory anastomotic stricture after esophageal cancer operation

3 討論

3.1 食管癌根治術后發生吻合口狹窄的原因

食管癌術后吻合口反復狹窄一直是困擾臨床工作的疑難問題，而經過內鏡下治療超過5次，仍無法痊愈的難治性狹窄，更是嚴重影響了外科手術療效和患者生活質量。目前，國內外研究[10-13]主要探討食管癌術后發生吻合口狹窄的危險因素，但僅限于進行3～5次擴張即可治愈的簡單吻合口狹窄。關于需多次治療的難治性反復狹窄的危險因素，以及有效的治療手段，這類相關研究較少。食管癌根治術后吻合口良性狹窄的形成原因尚不清楚，患有糖尿病、術中出血過多和胃端血供不足等因素可能與其相關。局部缺血，首先會產生慢性炎癥反應，進而誘發纖維化和瘢痕形成，最終導致狹窄的發生[14]。除此之外，吻合口瘺會導致組織水腫，持續刺激膠原蛋白和纖維組織生成，也是狹窄發生的原因之一[15]。內鏡治療是解決吻合口狹窄的主要方法，包括：單純擴張、擴張聯合局部藥物注射、放射狀切開和支架置入等，前兩者因操作簡單有效而被廣泛采納。MENDELSON等[16]發現，狹窄復發與性別、狹窄位置有關。WANG等[17]發現，對于吻合口良性狹窄的患者，內鏡下持續擴張3 min 是最佳的治療時長。DASARI 等[18]發現，相較于單純內鏡下擴張，擴張聯合藥物局部注射，療效更好。

3.2 食管癌根治術后發生吻合口難治性狹窄的影響因素

不同于以往研究只側重于外科手術因素或只側重于內鏡治療因素，本研究系統而全面地回顧了患者外科術前資料、手術過程、新輔助治療和內鏡治療的全過程，共納入21 個可能影響術后發生吻合口難治性狹窄的因素。通過單因素與多因素分析，結果顯示：高位吻合、術后出現吻合口瘺和術后追加放療，是食管癌根治術后發生吻合口難治性狹窄的危險因素；而內鏡下擴張聯合局部注射抗狹窄藥物，以及內鏡下擴張吻合口直徑至13 mm及以上，是食管癌根治術后發生吻合口難治性狹窄的保護因素。

3.3 經內鏡下擴張后直徑和內鏡下擴張方式對狹窄復發的影響

吻合口狹窄經內鏡下擴張后的直徑大小，與后續的狹窄復發有著明顯的關聯。VAN HALSEMA 等[8]發現，內鏡下將吻合口狹窄直徑擴張至16 mm以上，可以獲得更長的食管通暢時間。CHUNG 等[19]也發現，內鏡下擴張后，吻合口直徑是再狹窄的危險因素，與擴張后吻合口直徑小于13 mm相比，將吻合口擴張至13 mm及以上，可以明顯減少再狹窄的發生。在本研究中，同樣證實了吻合口直徑擴張至13 mm以下，是發生難治性狹窄的危險因素。此外，丁巖冰等[20]發現，內鏡下擴張聯合局部注射類固醇激素，可以延長吻合口通暢時間，提高狹窄治愈率。ZHANG 等[21]發現，內鏡下擴張聯合局部注射激素與絲裂霉素均能改善治療效果，且絲裂霉素較激素效果更佳。本研究發現，擴張聯合局部注射抗狹窄藥物，能夠減少吻合口難治性狹窄的發生，與ZHANG 等[21]研究結果相似。因此，在內鏡下擴張治療時，需根據患者情況，采用逐級擴張的原則，盡可能地將吻合口直徑擴張至13 mm及以上，并且聯合局部注射抗狹窄藥物，可以有效地減少吻合口狹窄復發次數。

3.4 吻合口部位、術后放療和術后吻合口瘺對狹窄復發的影響

吻合口部位也是影響狹窄復發的重要因素。AHMED 等[22]與TANAKA 等[12]都指出，相較于食管中下段吻合口，食管上段吻合口更容易出現狹窄，且治療更加困難。一方面，高位吻合的血供較差，會產生持續的缺血刺激；另一方面，高位吻合受到的牽拉張力更大，會對纖維結締組織產生更加明顯的刺激。圍手術期放化療，可以明顯提高食管癌患者外科術后的遠期生存率[23]，但由于其本身毒性較強，會帶來包括吻合口不良事件在內的諸多問題，尤其是放療導致的吻合口狹窄，其發生率可達10%～56%[24]，這可能與放療引起組織壞死脫落，創面愈合過程中易受到刺激形成瘢痕狹窄有關。除此之外，放療后的食管管壁僵硬，彈性差，組織脆性高，治療上比較棘手，擴張時容易發生穿孔。本研究結果發現，放療是導致吻合口發生難治性狹窄的危險因素之一，需引起足夠的重視。吻合口瘺是食管癌術后的不良反應之一，已有研究[25]證明，吻合口瘺會引起吻合口狹窄。吻合口瘺會導致食物和消化液漏出，對吻合口造成持續刺激，從而誘發吻合口周圍肉芽組織過度機化和瘢痕組織增生，最終發生吻合口狹窄。本研究中，筆者發現：吻合口瘺不僅能夠導致狹窄的發生，更是發生頑固性狹窄的獨立危險因素。食管支架不僅能夠治療吻合口瘺，還能減少吻合口狹窄的發生，是發生吻合口瘺時的優先選擇。

綜上所述，對于食管癌根治術后發生吻合口狹窄的患者，為避免形成難治性狹窄，內鏡下擴張時，應盡量將吻合口直徑擴張至13 mm及以上，同時聯合局部注射抗狹窄藥物。當患者為高位吻合、術后追加放療或曾發生吻合口瘺，應當警惕難治性吻合口狹窄的發生，及早做好相關準備。