腹腔鏡結腸癌根治術后肝轉移風險列線圖預測模型的建立及其臨床意義

李碧，李佳

（1.杭州市第一人民醫院 消化內科，浙江 杭州 310000；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 消化科，江蘇 南京 210008）

結腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，其起源于結腸上皮組織[1-2]。有研究[3]表明，結腸癌是癌癥相關死亡的第二大因素[3]。結腸癌的5 年生存率為64.60%，伴有同步轉移的患者，生存率僅為14.3%，而肝臟是結腸癌最常見的轉移部位[3]。有研究[4-6]表明，約20.00% 的患者初診時已發生肝轉移，25.00%～40.00%的患者在根治術后也會發生肝轉移。結腸癌外科治療的方式以根治術為主，隨著醫療的發展，腹腔鏡結腸癌根治術已成為國內外治療結腸癌的主要方式，相較于傳統開放手術，其具有創傷小、恢復快和切口美觀等優點[7-8]。本研究選取155例行腹腔鏡結腸癌根治術的患者作為研究對象，分析術后發生肝轉移的獨立危險因素，并建立列線圖模型，旨在為臨床個體化預測結腸癌肝轉移風險，以及早期制定干預措施，提供參考依據?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年9 月1 日-2018 年12 月31 日于杭州市第一人民醫院行腹腔鏡結腸癌根治術的155 例患者，回顧性分析該155例患者的臨床資料。根據術后肝臟轉移的情況，分為肝轉移組（n=36）和無肝轉移組（n=119），并使用多因素Cox 回歸模型，分析術后發生肝轉移的獨立危險因素，并建立列線圖模型。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 行腹腔鏡結腸癌根治術，組織標本經病理學診斷為結腸癌；臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 合并其他部位腫瘤者；妊娠者；存在遠處轉移者；病情危重不能耐受者；臨床資料不完整。本研究經過醫院倫理委員會審核，并批準該項目的實施。同時，本研究對象均已簽署知情同意書，知曉并同意參與研究。

1.3 研究方法

電話或者門診隨訪155例患者的術后情況，收集患者的臨床資料，包括：年齡、性別、腫瘤部位、組織類型、TNM 分期、原發灶浸潤深度、腫瘤沉積、腫瘤大小、術后癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、術后化療、淋巴轉移、輸血和梗阻等，共計13 項臨床指標。隨訪時間截止至2022 年2 月28 日，隨訪結局為患者發生結腸癌肝轉移，并以肝部CT 和MRI等影像學檢查結果作為依據。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 和R 軟件（4.1.0）進行統計學分析。計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。使用多因素Cox回歸模型，分析術后發生肝轉移的獨立危險因素，用風險比（hazard ratio，）和95%CI作為效應量，P＜0.05 為差異有統計學意義。使用R 軟件（4.1.0）的survminer 包對多因素Cox 回歸分析中P＜0.05 的臨床指標進行森林圖展示，采用R 軟件（4.1.0）的rms 包和survival 包構建術后肝轉移風險的列線圖預測模型，并繪制1、3和5年肝轉移率的校準曲線，基于survival ROC 包繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve），并計算曲線下面積（area under curve，AUC），當AUC＞0.75時，表示精準度較高。

2 結果

2.1 術后發生肝轉移的單因素分析

36 例（23.23%）術后發生肝轉移，119 例（76.77%）沒有發生肝轉移。兩組患者年齡、性別、腫瘤部位、組織類型、原發灶浸潤深度、術后CEA和輸血比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者TNM 分期、術后化療、腫瘤沉積、腫瘤大小、淋巴轉移和梗阻比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 術后發生肝轉移的單因素分析 例（%）Table 1 Univariate analysis of postoperative liver metastasis n（%）

2.2 多因素Cox回歸分析

將單因素分析中，差異有統計學意義的6項指標（TNM 分期、術后化療、腫瘤沉積、腫瘤大小、淋巴轉移和梗阻）作為變量，以是否發生肝轉移作為臨床事件，發生肝轉移時間作為事件時間，進行多因素Cox 回歸分析，結果顯示：TNM 分期 ≥ Ⅲ期（=32.397，95%CI：4.658～225.338，P=0.000）、腫瘤沉積（=8.009，95%CI：1.966～32.620，P=0.004）、淋巴轉移（=17.191，95%CI：6.076～48.641，P=0.000）和梗阻（=3.383，95%CI：1.202～9.525，P=0.021）是術后發生肝轉移的獨立危險因素，術后化療（=0.075，95%CI：0.011～0.505，P=0.008）為保護性因素，腫瘤大?。≒=0.824）為排除指標。見表2和圖1。

圖1 多因素Cox回歸森林圖Fig.1 Forest map of multivariate Cox regression

表2 術后發生肝轉移的多因素COX回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of postoperative liver metastasis

2.3 術后發生肝轉移風險的列線圖預測模型

2.3.1 模型的建立 基于多因素Cox 回歸分析結果，將術后發生肝轉移的5項獨立危險因素（TNM分期、術后化療、腫瘤沉積、淋巴轉移和梗阻）構建列線圖模型，用于預測術后發生肝轉移的風險（圖2）。列線圖中，各獨立危險因素的線段長短，對應該因素對本項研究中發生肝轉移風險大小的基礎貢獻，以評分代表其貢獻值。根據每例患者各指標的具體定位，標記出各預測因素對應的線段，以及評分標尺上所對應的分值，將每個預測因素的評分相加，得到總分，總分的分值對應的概率，代表患者術后發生肝轉移的風險程度。

圖2 術后發生肝轉移風險的列線圖預測模型Fig.2 The nomogram prediction mode for the risk of postoperative liver metastasis

2.3.2 列線圖預測模型的準確性和有效性的驗證 繪制1、3 和5 年肝轉移率的校準圖（圖3），結果顯示：校準圖中的實際曲線與理想曲線貼合緊密，該列線圖模型具有較高的預測效能。

圖3 列線圖的校準曲線Fig.3 Calibration curve of the nomogram

圖4 列線圖的ROC curveFig.4 ROC curve of the nomogram

2.3.3 列線圖預測模型的ROC curve 繪制ROC curve，結果顯示：AUC 為0.843，該預測模型具有良高的精準度和區分度。

3 討論

3.1 結腸癌的臨床現狀

隨著人們生活習慣和飲食結構的變化，我國結腸癌的發病率呈逐年上升的趨勢，嚴重威脅人們的生命健康[9-10]。盡管腹腔鏡結腸癌根治術具有較好的治療效果，但術后發生肝轉移仍然是導致患者死亡的主要因素[11-12]。因此，建立腹腔鏡結腸癌根治術后發生肝轉移風險的預測模型，至關重要。本研究回顧性分析了本院行腹腔鏡結腸癌根治術的155例患者的臨床資料，篩選出結腸癌患者術后發生肝轉移的5個獨立危險因素，包括：TNM 分期、腫瘤沉積、淋巴轉移、梗阻和術后化療。其中，術后化療為保護性因素。

3.2 腹腔鏡結腸癌根治術后發生肝轉移的獨立危險因素

3.2.1 TNM 分期 有文獻[13-14]報道，TNM 分期大于或等于Ⅲ期的患者，相對于Ⅰ期和Ⅱ期患者，更易發生術后復發和轉移。此時，腫瘤細胞生長速度更快，侵襲能力更強，已經侵犯黏膜下層，患者屬于中晚期，預后較差。

3.2.2 腫瘤沉積 腫瘤沉積是位于原發腫瘤淋巴引流區的孤立性腫瘤結節[15]，也是影響結腸癌患者術后發生肝轉移的獨立因素，其為腫瘤在血管、神經和腸系膜中的遷移和侵襲，提供了新的“通道”[16]。

3.2.3 淋巴轉移 當發生淋巴轉移時，說明癌細胞累及范圍較廣泛。此時，腫瘤細胞可通過位于結腸壁上的淋巴管網，采用順行或者逆行的方式，經過毛細血管并擴散，增加了腹腔鏡結腸癌根治術中切除腫瘤病灶的難度，淋巴清掃不干凈，導致術后復發和轉移風險的增加[17]。

3.2.4 梗阻 梗阻為結腸癌術后常見并發癥，其臨床表現為：結腸病灶局部水腫，導致腸壁血運較差，甚至發生腸穿孔。此時，毒素排出困難，增加了體內腫瘤細胞復發的概率，導致肝轉移的概率增加[18]。

3.2.5 術后化療 化療能夠消除潛在的微轉移，降低術后風險和手術難度[19]。一項Meta分析[20]表明，術前已存在肝轉移，但可行切除術的患者，輔助化療能夠提高患者的無病生存期。本研究也表明，術后行化療患者，發生肝轉移的風險較未化療患者低。結腸癌術后化療主要針對Ⅲ期患者，對于Ⅱ期，則有所不同，Ⅱa期無需化療，而Ⅱb期，即：病理學檢查發現存在脈管癌栓，或有神經、淋巴浸潤的患者，一般選擇術后化療。

3.3 腹腔鏡結腸癌根治術后發生肝轉移風險的列線圖預測模型的臨床價值

基于此5項危險因素，筆者構建了腹腔鏡結腸癌根治術后發生肝轉移風險的列線圖預測模型，根據患者個體化情況，得出相應的術后肝轉移風險評分，具有較高的準確度和區分度。

3.4 本研究的局限性

本研究為單中心研究，可能存在偏倚。為了增強研究結果的可靠性，后續還將聯合多中心數據進行分析。

綜上所述，TNM 分期 ≥ Ⅲ期、腫瘤沉積、淋巴轉移和梗阻是腹腔鏡結腸癌根治術后發生肝轉移的獨立危險因素，而術后化療是保護性因素。本研究構建的列線圖預測模型，具有較高的準確度和區分度，能為腹腔鏡結腸癌根治術后患者提供個性化的肝轉移風險評估，為早期干預和治療提供科學、可靠的證據。