冠心病患者糖化血紅蛋白水平和遠期全因死亡的關系▲

黃乾萍 朱瑞凱 盧國浩 潘復澤

1 中山大學附屬第一醫院廣西醫院急診科,南寧市 530021;2 廣西壯族自治區人民醫院心血管內科,南寧市 530021

糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)作為一種反映過去2～3個月內血糖狀態的生物標志物,與微血管病變[1]和動脈粥樣硬化[2]的發生、發展密切相關。既往研究提示,HbA1c水平的升高和心血管事件風險、全因死亡風險增加均相關[3]。近年來,冠心病患者的異常糖代謝狀態得到了廣泛的關注[4]。一部分研究發現較高的HbA1c水平是急性心肌梗死(acute myocardial infraction,AMI)或穩定型冠心病患者不良預后的獨立危險因素[5-6]。但是,部分學者對此持相反意見,認為HbA1c水平與冠心病患者遠期預后的關系尚不明確[7]。此外,還有研究提示,HbA1c水平與不良預后之間的關系不是簡單的線性關系[8]。本研究探究HbA1c水平與冠心病患者遠期全因死亡的具體關系,現報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年1月至2021年12月在廣西壯族自治區人民醫院心血管內科就診且經冠狀動脈造影檢查被診斷冠心病患者的資料。納入標準:(1)接受冠狀動脈造影并確診冠心病;(2)年齡>18歲;(3)無糖尿病史;(4)有入院后血漿HbA1c水平檢測結果;(5)隨訪信息完整。本研究經廣西壯族自治區人民醫院倫理委員會批準(倫理批準編號:倫理-KY-KJT-2013-01)。

1.2 方法 使用我院電子病歷系統,收集所有患者一般資料,包括人口學資料、合并癥情況、實驗室檢查結果和治療情況。所有實驗室檢查結果均源自患者入院時或接受冠狀動脈造影前采集的血液標本。冠狀動脈造影和經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)均由合格且經驗豐富的臨床醫師按照臨床實踐指南進行。所有患者均隨訪1年,隨訪工作由專業護士通過門診或電話進行。

1.3 終點事件和疾病的定義 本研究的研究終點為隨訪期全因死亡終點事件。疾病的定義和診斷標準如下:(1)冠心病、充血性心力衰竭診斷符合美國心臟協會和美國心臟病學會關于冠心病和充血性心力衰竭的診斷標準[9-10];(2)慢性腎臟病診斷符合K/DOQI指南相關診斷標準:估算腎小球濾過率<60 ml/(min·1.73 m2)[11-12];(3)貧血:男性紅細胞壓積<0.39,女性紅細胞壓積<0.36[13]。

1.4 統計學處理 應用R-4.2.2軟件分析所有數據。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示,兩組間均數的比較采用獨立樣本t檢驗,多組間的比較采用單因素方差分析。計數資料以例數和百分數表示,比較采用χ2檢驗。繪制Kaplan-Meier生存曲線,并使用Log-rank檢驗進行生存分析。采用多因素Cox回歸模型分析冠心病患者遠期全因死亡的影響因素。采用限制性立方樣條圖探究血漿HbA1c水平和冠心病患者遠期全因死亡風險之間的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料的比較 最終納入1 755例冠心病患者,根據患者1年隨訪期內的生存情況,將其分為生存組(1 656例),死亡組(99例)。兩組年齡、充血性心力衰竭患者占比、卒中患者占比、慢性腎臟病患者占比、貧血患者占比、血漿HbA1c水平、白蛋白水平、β受體抑制劑使用情況、他汀類藥物使用情況比較,差異均有統計學意義(均P<0.05),見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

2.2 Kaplan-Meier生存曲線分析 Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,冠心病患者血漿HbA1c水平過低或過高,其遠期全因死亡風險均升高(P=0.035),見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析

2.3 冠心病患者遠期全因死亡相關性的多因素Cox回歸模型分析 本研究以是否在隨訪期內發生全因死亡事件為因變量,以血漿HbA1c水平為自變量,以單因素分析中差異有統計學意義的其他變量為協變量,進行多因素Cox回歸模型分析,變量賦值情況表2。

表2 變量賦值情況

多因素Cox回歸模型分析結果顯示,血漿HbA1c水平、年齡、慢性腎臟病、β受體阻滯劑使用情況均是冠心病患者遠期全因死亡的影響因素;與血漿HbA1c水平5.6 mmol/L～<5.9 mmol/L的冠心病患者相比,血漿HbA1c水平<5.6 mmol/L和血漿HbA1c水平≥6.3 mmol/L的冠心病患者的遠期全因死亡風險均顯著增加(均P<0.05),見表3。

表3 冠心病患者遠期全因死亡相關性的多因素Cox回歸模型分析

2.4 冠心病患者血漿HbA1c水平與遠期全因死亡相關性的限制性立方樣條圖 校正年齡、慢性腎臟病、β受體阻滯劑使用情況后,繪制限制性立方樣條圖,結果提示血漿HbA1c水平與冠心病患者遠期全因死亡呈非線性關系。以血漿HbA1c水平為5.9 mmol/L為參照點,隨著血漿HbA1c水平的升高或降低,冠心病患者遠期全因死亡風險增加。見圖2。

圖2 冠心病患者血漿 HbA1c水平與遠期全因死亡相關性的單因素限制性立方樣條圖(A)和多因素限制性立方樣條圖(B)

3 討 論

本研究回顧性分析2021年1月至2021年12月在廣西壯族自治區人民醫院接受治療的冠心病患者的臨床資料,結果提示,血漿HbA1c水平與全因死亡風險之間呈非線性關系,血漿HbA1c水平過高或過低均可增加遠期全因死亡風險。

近年來,糖代謝異常狀態對心血管疾病患者的影響受到廣泛關注[14-16]。既往研究的結果顯示,HbA1c是不同類型冠心病患者不良預后的獨立危險因素:Hong等[6]的研究發現,隨著血漿HbA1c水平升高,患者冠心病的嚴重程度和不良預后風險增加;Pusuroglu等[17]的研究證明入院時HbA1c水平升高與接受PCI治療的冠心病患者的主要不良心血管事件發生風險和死亡風險升高相關。但是,仍然有一些研究結論與之相反[18-19]:She等[20]發現不同HbA1c水平的AMI患者2年預后差異無統計學意義;Lemesle等[7]的研究納入952例接受PCI治療的糖尿病患者,發現HbA1c水平與1年內主要不良心血管事件(包括死亡)發生風險間無顯著相關性。這可能和既往研究納入的患者數量有限、隨訪時間相對較短有關。因此有必要進行大樣本量、長時間隨訪的研究來探究HbA1c水平與冠心病患者遠期預后的關系。本研究納入1 755例冠心病患者,發現血漿HbA1c水平與遠期全因死亡間呈非線性關系,HbA1c水平過高或過低均會增加冠心病患者全因死亡風險。

HbA1c水平過高增加冠心病患者全因死亡風險的原因可能為:HbA1c是血紅蛋白與葡萄糖的結合物,可反映2～3個月內的血糖水平;高血糖是冠心病發病的危險因素之一,且合并高血糖可增加各類冠心病患者PCI后主要不良心血管事件的發生率;血糖升高可影響細胞代謝,持續性高血糖狀態可促進晚期糖基化終末產物(advanced glycation end product,AGE)生成,AGE可破壞蛋白質和脂質分子結構、改變酶活性、破壞其功能;持續性高血糖還可促使AGE與動脈粥樣硬化相關細胞表面的AGE特異性受體結合,損傷內皮細胞、損害內皮屏障功能、提高內皮通透性,最終導致動脈粥樣硬化相關介質產生,促進大血管病變[21]。

HbA1c水平過低增加冠心病患者全因死亡風險的原因可能為:(1)急性低血糖時心臟過度應激,心率增快,心肌負荷加重、耗氧量增加,冠狀動脈內壓力增加,可促使斑塊破裂出血和血栓形成,亦可使已有粥樣斑塊的冠狀動脈發生痙攣[22];(2)低血糖狀態會引起血小板聚集、活化和脫顆粒的增強,以及凝血因子VIII和血管性血友病因子水平升高。這些效應可能對心肌血液循環有不利作用,特別是在心肌灌注受損的患者中。此外,HbA1c水平較低還與嚴重疾病或過度嚴格的血糖控制策略所導致的低血糖反復發作相關[23]。

綜上所述,血漿HbA1c水平與冠心病患者的遠期全因死亡呈非線性關系,HbA1c水平過高或過低均會增加冠心病患者全因死亡風險。本研究為單中心、回顧性隊列研究,存在一定的局限性,結果可能存在偏倚性,未來期待多中心、大樣本量的觀察性研究以驗證其結論。