急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及驗(yàn)證

馬萌雪，馬萍，徐清斌△，張世昌

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈閉塞，致使血流中斷，使部分心肌因嚴(yán)重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死，是心血管疾病最嚴(yán)重、最兇險(xiǎn)的表現(xiàn)形式。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）作為AMI最有效的治療手段，可以顯著降低患者病死率，但AMI后發(fā)生心力衰竭（heart failure，HF）的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。有研究顯示，約18.7%的AMI 患者住院期間出現(xiàn)HF 或發(fā)展為HF，且其發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加［1-2］。一些新的生物標(biāo)志物已被證實(shí)可用于HF的診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估，如生長(zhǎng)分化因子-15、心型脂肪酸結(jié)合蛋白、半乳糖凝集素3等［3］，這些新的生化指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未明確，難以應(yīng)用于臨床。鑒于A(yíng)MI 患者仍有較高的HF 發(fā)生率，本研究通過(guò)分析AMI 患者發(fā)生HF的影響因素，構(gòu)建基于列線(xiàn)圖的AMI后發(fā)生HF的預(yù)測(cè)模型，為制定此類(lèi)患者的早期篩查策略提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月—2021年12月寧夏醫(yī)科大學(xué)總院收治AMI患者的臨床資料。將符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的1 061 例患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集（786 例，75%）和測(cè)試集（275例，25%）。納入標(biāo)準(zhǔn)［4］（必須至少具備下列3 條標(biāo)準(zhǔn)中的2條）：（1）缺血性胸痛的臨床病史。（2）心電圖的動(dòng)態(tài)演變。（3）心肌壞死血清心肌標(biāo)志物濃度的動(dòng)態(tài)改變。急性HF診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）有急性HF 的病因或誘因。（2）新發(fā)生或惡化的HF癥狀和體征。（3）血漿利鈉肽水平升高。訓(xùn)練集和測(cè)試集根據(jù)患者是否合并HF分為HF組和非HF組。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床信息 收集患者的一般臨床信息，包括年齡、性別、吸煙史、2型糖尿病史、高血壓病史、陳舊性心肌梗死病史，以及入院時(shí)的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、心功能Killip分級(jí)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 收集患者入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEU）、淋巴細(xì)胞（LYM）、血小板壓積（PCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血小板體積分布寬度（PDW）、紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、N 端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、超敏-C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血糖（Glu）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿酸（UA）、血鈉（Na）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（Tbil）、同型半胱氨酸（Hcy）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、D-二聚體（DD）、纖維蛋白原（Fib）。計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比值（PLR）及平均血小板體積與淋巴細(xì)胞比值（MPVLR）。

1.2.3 其他檢查指標(biāo) 收集患者入院時(shí)的心電圖和超聲檢查等指標(biāo)，包括心電圖中ST段偏移，超聲心動(dòng)圖中左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），以及冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中罪犯血管及數(shù)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 和RStudio 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；定性資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Lasso 回歸分析篩選出影響HF 發(fā)生的變量。多因素Logistic 回歸構(gòu)建預(yù)測(cè)模型并繪制列線(xiàn)圖。繪制受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)和校準(zhǔn)曲線(xiàn)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型發(fā)生HF的區(qū)分度及校準(zhǔn)度。采用Bootstrap法對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HF組與非HF組臨床資料的比較 2組間的年齡、性別、高血壓、吸煙史、ST 段偏移、Killip 分級(jí)、HR、WBC、NEU、LYM、NLR、MPVLR、PDW、Hb、cTnI、NT-proBNP、hs-CRP、Glu、BUN、AST、Na、Hcy、TG、D-D、Fib、LVEF、LVEDD 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2 組的2 型糖尿病、心肌梗死、多支病變、PCI、SBP、DBP、PCT、PLT、PLR、MPV、RDW、RBC、HCT、Cr、UA、GGT、Tbil、TC、HDL-C、LDL-C 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between the HF group and the non-HF group表1 HF組與非HF組臨床資料比較

2.2 影響AMI患者發(fā)生HF的變量篩選 為避免變量間共線(xiàn)性的影響，將47個(gè)變量進(jìn)行單因素回歸分析得到26 個(gè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，納入Lasso回歸分析，篩選出納入模型的最佳變量。基于Lasso回歸得到13 個(gè)變量，見(jiàn)圖1。后通過(guò)多因素Logistic回歸進(jìn)一步篩選出7 個(gè)有臨床意義的變量（ST 段偏移、年齡、HR、NT-proBNP、Hcy、Fib、LVEF）納入預(yù)測(cè)模型中。

Fig.1 Lasso regression analysis of HF in AMI patients圖1 AMI患者發(fā)生HF的Lasso回歸分析結(jié)果

2.3 AMI 患者發(fā)生HF 的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：ST 段偏移、年齡、HR、NT-proBNP、Hcy、Fib、LVEF 是影響AMI 患者發(fā)生HF 的預(yù)測(cè)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。基于此結(jié)果，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的回歸方程為L(zhǎng)ogit（P）=0.718×ST 段偏移+0.042×年齡+0.037×HR+0.000 294×NT-proBNP+0.040×Hcy+0.220×Fib-5.617×LVEF-5.781。根據(jù)預(yù)測(cè)變量繪制AMI患者發(fā)生HF的列線(xiàn)圖，見(jiàn)圖2。

Fig.2 Nomogram of prediction model for HF in AMI patients圖2 AMI患者發(fā)生HF預(yù)測(cè)模型的列線(xiàn)圖

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis for the occurrence of HF in AMI patients表2 AMI患者發(fā)生HF的多因素Logistic分析

2.4 AMI患者發(fā)生HF預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià)與驗(yàn)證

2.4.1 預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.846，95%CI：0.817~0.875，敏感度為78.50%，特異度為76.60%，提示該模型具有良好的區(qū)分度。見(jiàn)圖3。校準(zhǔn)曲線(xiàn)與理想曲線(xiàn)相近，Brier 得分為0.145，提示模型的預(yù)測(cè)能力較好，見(jiàn)圖4。

Fig.3 ROC curve of prediction model for HF in AMI patients圖3 AMI患者發(fā)生HF預(yù)測(cè)模型的ROC曲線(xiàn)

Fig.4 Calibration curve of prediction model for HF in AMI patients圖4 AMI患者發(fā)生HF預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線(xiàn)

2.4.2 預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證 利用Bootstrap法對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，模型內(nèi)部驗(yàn)證的AUC 為0.842，95%CI：0.813~0.871，提示該模型具有良好的區(qū)分度及校準(zhǔn)度。

2.4.3 預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證 測(cè)試集共納入275例AMI 患者，其中HF 組89 例，非HF 組186 例，根據(jù)訓(xùn)練集建立的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)分，并繪制ROC 曲線(xiàn)，計(jì)算測(cè)試集的AUC為0.848，95%CI：0.801~0.896，敏感度為76.40%，特異度為78.00%，提示該模型可以識(shí)別發(fā)生HF的AMI患者，見(jiàn)圖5。

Fig.5 ROC curve of HF in AMI patients in the test set圖5 測(cè)試集中AMI患者發(fā)生HF的ROC曲線(xiàn)

3 討論

AMI 是HF 常見(jiàn)的病因之一。雖然隨著藥物和非藥物治療手段的發(fā)展，AMI并發(fā)HF患者的結(jié)局得到一定改善，但AMI 仍具有較高的發(fā)病率［6］。“CREATE”研究證實(shí)，ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者7 d 內(nèi)HF 的發(fā)生率約為19.3%［7］。鑒于此，本研究通過(guò)分析AMI 患者發(fā)生HF 的影響因素，構(gòu)建AMI患者發(fā)生HF的臨床預(yù)測(cè)模型。

3.1 AMI 患者發(fā)生HF 的影響因素分析 本研究結(jié)果顯示，年齡、心電圖ST 段偏移、HR、NT-proBNP、Hcy、Fib、LVEF 是AMI 患者發(fā)生HF 的影響因素，與既往研究結(jié)論相似［8-10］。因此，選取以上指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有較強(qiáng)的可信度。

年齡是AMI后發(fā)生HF的危險(xiǎn)因素。“CVDNOR”研究顯示，約25.6%的老年AMI 患者住院期間出現(xiàn)HF，且老年AMI 合并HF 具有較高的病死率（男性60.4%，女性80.1%）［2］。

心電圖ST段改變提示存在心肌缺血，不同導(dǎo)聯(lián)ST段的改變對(duì)AMI患者的罪犯血管均有提示作用。研究顯示，伴有ST段抬高的AMI患者不良心腦血管事件的發(fā)生率為6.7%，住院死亡率為5.6%［11］。另一項(xiàng)納入非ST段抬高型心肌梗死患者的研究顯示，入院ST段壓低程度與住院期間的病死率呈正相關(guān)［12］。

某些急性或嚴(yán)重疾病后的心率變異性和波動(dòng)能夠直接反映臟器功能障礙的嚴(yán)重和復(fù)雜程度，尤其是心血管系統(tǒng)疾病。心率增加會(huì)加重左心室后負(fù)荷，使室壁僵硬度升高，導(dǎo)致左心室舒張功能和心功能受損嚴(yán)重；相反，心率降低可以降低心肌耗氧量，使心室舒張期延長(zhǎng)而維持冠狀動(dòng)脈灌注，緩解AMI患者的臨床癥狀［9］。一項(xiàng)對(duì)2 571 例STEMI 患者并隨訪(fǎng)568 d的研究顯示，入院時(shí)心率升高與患者住院期間/遠(yuǎn)期高病死率顯著相關(guān)［13］。

NT-proBNP 可以反映患者心功能狀態(tài)，廣泛用于診斷HF 和心功能不全。腦鈉肽主要由左心室中的心肌細(xì)胞合成和分泌。應(yīng)激、機(jī)體缺血缺氧、神經(jīng)體液因素等均可誘導(dǎo)其合成與分泌。急性缺血性心臟病與腦鈉肽水平升高相關(guān)，能夠反映左心室功能障礙的嚴(yán)重程度［14］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，較高的NT-proBNP 是新發(fā)HF 和急性失代償性HF 患者1年全因死亡率的預(yù)測(cè)因素［15］。

Hcy 是一種非必需含硫氨基酸，是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物。研究證實(shí)Hcy是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，其水平升高可以損傷血管壁，加速動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)還能損傷血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)心臟收縮和抑制冠脈血流［10］。發(fā)生HF 時(shí)，Hcy 通過(guò)使心肌細(xì)胞增大、肥大細(xì)胞增殖及心肌纖維化介導(dǎo)心臟重塑［16］。研究證實(shí)，Hcy對(duì)老年STEMI患者預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值［17］。薈萃分析顯示，高Hcy 與HF 的發(fā)生顯著相關(guān)，并與紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)的提高呈正相關(guān)［16］。

Fib 由肝細(xì)胞合成，通過(guò)增加血液黏度、促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈硬化形成及增加血小板聚集、血栓黏附等促進(jìn)血栓形成，是血栓形成和炎癥發(fā)生的生物標(biāo)志物［18］。Jiang等［19］通過(guò)對(duì)6 293例患者隨訪(fǎng)2年發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib 是接受PCI 治療患者全因死亡率的危險(xiǎn)因素。薈萃分析顯示，F(xiàn)ib與心血管疾病的全因死亡率顯著相關(guān)［18］。

LVEF是評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)。LVEF 下降是AMI 預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。薈萃分析顯示，心肌梗死合并HF或左心室功能不全患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)隨LVEF 的降低而增加，當(dāng)LVEF 降低0.05，猝死風(fēng)險(xiǎn)增加23%，HF死亡風(fēng)險(xiǎn)增加26%［20］。

3.2 AMI 患者發(fā)生HF 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證 預(yù)防HF 是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生需求。AMI 人群是發(fā)生HF 的高風(fēng)險(xiǎn)群體。研究者選取了不同的風(fēng)險(xiǎn)因素建立了急性HF 預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，如GWTG-HF 評(píng)分、ADHERE 評(píng)分、ADHF/NT-proBNP評(píng)分、OPTIME-CHF 評(píng)分等，這些評(píng)分僅對(duì)HF 患者的短期或長(zhǎng)期死亡率具有預(yù)測(cè)價(jià)值［21］。目前，針對(duì)AMI 患者發(fā)生HF 預(yù)測(cè)模型的研究有限。本研究利用Lasso 回歸篩選出AMI 患者發(fā)生HF 的危險(xiǎn)因素，基于以上變量構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)AMI 并發(fā)HF 具有較高的預(yù)測(cè)效能，并有助于臨床醫(yī)師早期識(shí)別此類(lèi)患者，避免漏診或延遲診斷而影響預(yù)后和增加治療成本。然而，本研究為單中心回顧性研究，僅利用少量樣本對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，今后需擴(kuò)大樣本進(jìn)行多中心驗(yàn)證，進(jìn)一步評(píng)價(jià)該模型的臨床應(yīng)用效能。