經顱直流電刺激聯合右佐匹克隆治療慢性失眠患者的臨床研究

張璐，張衛，袁長紅，李霞，呂余靜，王玉

慢性失眠是臨床常見的睡眠障礙，以入睡困難、睡眠維持困難、早醒等為主要表現，伴有乏力困倦、精力差、共濟失調等日間功能障礙，引起身體不適［1］。近年來我國成年人睡眠時間由8.1 h/d下降至7.6 h/d，慢性失眠發生率為10.4%~11.3%［2-3］。右佐匹克隆是一種非苯二氮類藥物，具有良好的鎮靜催眠作用，可有效改善睡眠質量，但療效會隨停藥時間的延長而降低［4］。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種無創性腦刺激技術，主要通過脈沖磁場誘導電流影響大腦皮質代謝，發揮治療睡眠障礙、提高睡眠質量的作用［5］。右佐匹克隆聯合tDCS 治療慢性失眠的療效是否優于單獨應用尚不明確。本研究旨在探討tDCS 聯合右佐匹克隆對慢性失眠患者的臨床療效、睡眠質量等的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2022 年1 月—7 月安徽省第二人民醫院收治的慢性失眠患者70例為研究對象。納入標準：臨床檢查符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》中慢性失眠的診斷標準，存在一種或多種睡眠異常癥狀、與失眠相關的日間癥狀，睡眠異常癥狀出現頻率≥3次/周，持續時間≥3個月；年齡18~45歲；無嚴重基礎疾病；能獨立完成本研究相關量表問卷；匹茲堡睡眠質量指數［6］（pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分＞10分。排除標準：合并不寧腿綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；合并嚴重器質性疾病；使用植入性電子裝置或顱內、心臟和血管有金屬植入器件；刺激區域局部皮膚損傷、炎癥或痛覺過敏；入組前3個月內有抗抑郁藥、鎮靜催眠類藥物服用史；經常飲用濃茶、咖啡；妊娠期或哺乳期；圍絕經期、絕經期女性。采用隨機雙盲信封法將患者分為對照組和研究組，每組35例。研究期間，研究組中有2例患者由于不能堅持完成治療方案而中途退出，最終研究組納入33例。2組性別、年齡、體質量指數（BMI）及病程比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。所有研究對象及家屬對本研究知情同意，且本研究經醫院倫理委員會批準（倫理批號：R2022-008）。

Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups表1 2組一般臨床資料比較

1.2 治療方法 （1）研究組。接受tDCS 聯合右佐匹克隆方案治療。采用經顱直流電刺激儀（江西華恒京興醫療科技有限公司，型號：MBM-I）刺激患者左側眶額葉皮質區（Fp1）和右側前額葉背外側皮質區（F4），陽極置于Fp1，陰極置于F4，電刺激強度為1 500μA，電刺激時間為20 min/次，1 次/d，連續治療5 d 后休息2 d，持續治療4 周，共20 次。藥物治療采用口服右佐匹克隆（3 mg/片，國藥準字H20120001，上海上藥中西制藥有限公司），患者于入睡前30 min 服用，3 mg/次，1 次/d，連續服用4 周。（2）對照組。接受tDCS 假刺激聯合右佐匹克隆方案治療。tDCS假刺激治療參數同研究組，刺激治療時無能量輸出。右佐匹克隆治療同研究組。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效。參照文獻［7］，于治療4周后評估患者治療總有效率。總有效率=（治愈例數+有效例數）/總例數×100%。（2）多導睡眠監測（polysomnography，PSG）。于治療前和治療2周、4周后采用高清多導睡眠監測儀（澳大利亞康迪Grael 多導睡眠測量儀，購自上海雷瑞生物科技有限公司）對患者進行PSG 監測，記錄PSG 參數，包括：總睡眠時間（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、微覺醒指數、睡眠潛伏期（sleeplatency，SL），非快速眼動N1、N2、N3 期和R 期睡眠比例。（3）血清學指標。于治療前和治療2 周、4 周后取患者空腹靜脈血5 mL，采血時間均為上午8：00—9：00，低溫下3 000 r/min 離心10 min，分離血清。應用全自動生化免疫分析儀（Atellica，德國西門子公司），采用化學發光免疫分析法檢測皮質醇（CORT）水平；應用全自動化學發光免疫分析儀（CL8000，邁瑞中國公司），采用化學發光免疫分析法檢測促腎上腺皮質激素（ACTH）水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。（4）睡眠質量。于治療前、治療4周及治療后6 個月采用PSQI 進行評估。總分21 分，分值越高表明睡眠質量越差。（5）焦慮、抑郁。于治療前和治療2周、4周及治療后6 個月采用廣泛性焦慮量表-7［8］（generalized anxiexy disorde-7，GAD-7）、抑郁癥9 項篩查量表［9］（patient health questionnaire-9，PHQ-9）進行評估。GAD-7 量表總分為21 分，0~4 分為無焦慮，5~9 分為輕度焦慮，10~14 分為中度焦慮，≥15分為重度焦慮。PHQ-9量表總分27分，0~4分為無抑郁，5~9分為輕度抑郁，10~14分為中度抑郁，≥15分為重度抑郁。（6）不良反應。記錄患者治療期間頭痛、頭暈、乏力等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以表示，2 組間比較行獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較行重復測量資料的方差分析；計數資料以例或例（%）表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料組間比較行Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較 治療4 周后，研究組臨床治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of clinical effects between the two groups表2 2組臨床療效比較［例（%）］

2.2 2組睡眠結構的比較 不同干預方案和時間因素對TST、SE、微覺醒指數、SL、N1期睡眠比例、N3期睡眠比例存在交互影響（P＜0.05），對N2 期睡眠比例、R期睡眠比例無交互影響。與對照組比較，治療2周、4周，研究組TST延長，SL變短，N3期睡眠比例、SE均升高，微覺醒指數、N1期睡眠比例均降低（P＜0.05）；治療前和治療2 周、4 周，2 組N2 期、R 期睡眠比例比較差異均無統計學意義。見表3、4。

Tab.3 Comparison of PSG monitoring results between the two groups表3 2組PSG監測結果比較（）

Tab.3 Comparison of PSG monitoring results between the two groups表3 2組PSG監測結果比較（）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與同組治療前比較，b與同組治療2周比較，P＜0.05。

組別對照組研究組t n TST/min SE/%35 33治療前275.34±25.89 282.39±27.58 1.088治療2周313.97±32.06a 334.97±23.04a 3.085＊＊治療4周339.94±44.57ab 378.64±31.89ab 4.135＊＊治療前60.88±6.30 62.14±6.53 0.812治療2周69.12±5.56a 75.01±6.89a 3.895＊＊治療4周76.29±5.54ab 85.10±6.23ab 6.165＊＊微覺醒指數/（次/h）治療前18.91±2.95 19.67±2.56 1.120治療2周14.80±2.22a 13.39±2.18a 2.634＊治療4周11.46±2.43ab 9.39±2.02ab 3.799＊＊組別對照組研究組t SL/min治療前49.94±6.71 52.39±7.13 1.460治療2周40.11±5.40a 36.15±4.96a 3.147＊＊治療4周34.74±3.91ab 29.24±4.66ab 5.284＊＊N1期睡眠比例/%治療前12.56±2.93 12.79±2.74 0.342治療2周8.23±1.66a 7.32±1.52a 2.350＊治療4周5.34±0.38ab 4.07±0.38ab 13.794＊＊N2期睡眠比例/%治療前51.08±7.94 48.74±8.27 1.187治療2周50.40±5.73 49.36±6.04 0.726治療4周50.23±8.23 50.27±6.24 0.020組別對照組研究組t N3期睡眠比例/%R期睡眠比例/%治療前8.86±2.22 9.15±2.10 0.560治療2周12.85±2.92a 15.18±2.76a 3.389＊＊治療4周16.21±1.96ab 18.51±3.54ab 3.287＊＊治療前27.51±8.38 29.31±8.72 0.870治療2周28.53±7.03 28.14±6.95 0.230治療4周28.21±8.12 27.14±6.41 0.599

Tab.4 Statistical values of the two groups of PSG monitoring results表4 2組PSG監測結果統計量值

2.3 2組血清學指標比較 不同干預方案和時間因素對CORT和ACTH存在交互影響（P＜0.05）。與對照組比較，治療2 周、4 周，研究組血清CORT、ACTH水平均降低（P＜0.01），差異有統計學意義，見表5。

Tab.5 Comparison of serological indicators between the two groups表5 2組血清學指標比較（μg/L，）

Tab.5 Comparison of serological indicators between the two groups表5 2組血清學指標比較（μg/L，）

＊＊P＜0.01；CORT：F組間=24.496＊＊，F時間=97.938＊＊，F交互=5.580＊＊；ACTH：F組間=29.395＊＊，F時間=192.506＊＊，F交互=4.803＊；a與同組治療前比較，b與同組治療2周后比較，P＜0.05。

組別對照組研究組t n CORT ACTH 35 33治療前414.51±51.25 394.44±55.39 1.552治療2周385.26±37.16a 334.28±47.96a 4.916＊＊治療4周345.58±47.58ab 284.57±44.72ab 5.441＊＊治療前51.73±7.65 50.39±7.38 0.731治療2周40.53±5.43a 35.38±5.34a 3.941＊＊治療4周35.09±4.60ab 27.44±5.29ab 6.375＊＊

2.4 2組PSQI、PHQ-9和GAD-7評分比較 不同干預方案和時間因素對PSQI、PHQ-9 和GAD-7 評分存在交互影響（P＜0.01）。與對照組比較，治療4 周和治療后6 個月，研究組PSQI、PHQ-9 評分均降低（P＜0.01）；治療2周、4周后及治療后6個月，研究組GAD-7評分降低（P＜0.01），見表6。

Tab.6 Comparison of PSQI scores,PHQ-9 scores and GAD-7 scores between the two groups表6 2組PSQI、PHQ-9和GAD-7評分比較（分，）

Tab.6 Comparison of PSQI scores,PHQ-9 scores and GAD-7 scores between the two groups表6 2組PSQI、PHQ-9和GAD-7評分比較（分，）

＊＊P＜0.01；PSQI：F組間=12.808＊＊ ，F時間=266.193＊＊ ，F交互=9.525＊＊；PHQ-9：F組間=41.084＊＊，F時間=115.480＊＊，F交互=9.988＊＊；GAD-7：F組間=144.780＊＊，F時間=222.724＊＊，F交互=29.488＊＊；a與同組治療前比較，b與同組治療2周后比較，P＜0.05。

組別對照組研究組t n PSQI 35 33治療前14.06±2.25 13.85±1.86 0.416治療4周10.20±2.76a 7.42±2.08a 4.661＊＊治療后6個月8.17±3.59a 5.91±1.94a 3.260＊＊組別對照組研究組t PHQ-9治療前7.14±1.17 7.18±1.01 0.147治療2周5.57±1.07a 5.27±0.91a 1.239治療4周5.17±1.27ab 3.61±0.97ab 5.690＊＊治療后6個月4.91±0.92ab 3.52±0.91ab 6.317＊＊組別對照組研究組t GAD-7治療前8.49±1.38 8.52±1.23 0.093治療2周6.69±1.11a 5.24±1.03a 5.558＊＊治療4周5.91±1.04ab 3.24±0.79ab 11.870＊＊治療后6個月6.06±0.87ab 3.18±0.92ab 13.250＊＊

2.5 不良反應 治療期間，研究組出現短暫頭痛3例，輕度頭暈2 例，乏力2 例，無特殊處理自行好轉；不良反應發生率為21.21%（7/33）。對照組出現短暫頭痛3例，乏力2例，繼續治療后消失；不良反應發生率為14.29%（5/35）。2 組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.561，P＞0.05）。

3 討論

良好的睡眠是緩解機體疲勞、促進精神恢復、保證人體健康的重要因素。慢性失眠長期發展不僅會增加多種慢性疾病的發生風險，還會影響患者的精神狀態與認知功能，增加焦慮、抑郁的發生率［10］。右佐匹克隆是臨床治療睡眠障礙的常用藥物，但長期服用可能出現依賴性，難以達到理想的臨床療效。tDCS為一種低強度、利用恒定微電流調節大腦神經細胞活動的腦刺激技術，可通過刺激大腦皮質，改變神經元膜內外電位差，調節機體睡眠［11］。

睡眠結構紊亂或破碎是慢性失眠患者夜間睡眠的典型特征，患者病情越嚴重，睡眠結構紊亂程度越高［12］。本研究應用PSG對治療前后患者的睡眠結構進行評估，結果顯示研究組治療總有效率高于對照組，治療2 周、4 周后，研究組TST、SL、N3 期睡眠比例、SE、微覺醒指數和N1期睡眠比例均優于對照組，提示tDCS 可提高右佐匹克隆治療慢性失眠的臨床療效，二者聯合應用能更好地改善患者的睡眠結構，提高睡眠質量。分析原因可能是：tDCS可改變神經元靜息膜電位，陽極刺激可使靜息電位閾值降低，增強神經元興奮性，陰極刺激可使靜息電位閾值升高，抑制神經元興奮性，從而使大腦功能區網絡連通性發生改變，起到治療作用［13］；tDCS 可降低γ 氨基丁酸、谷氨酸等神經遞質濃度，這些物質在機體睡眠-覺醒周期的調節過程中發揮重要作用［14］。右佐匹克隆可與丘腦網狀核、下丘腦外側等特定區域的γ 氨基丁酸結合，產生睡眠節律，二者聯合應用能更好地發揮調控γ 氨基丁酸釋放的作用，促進臨床癥狀的改善。顧彬等［15］應用tDCS治療卒中后失眠患者，發現患者SE、SL 等PSG 監測指數均較治療前顯著改善。另有研究顯示，使用tDCS 刺激后，抑郁癥患者的睡眠質量得到明顯提升［16］。本研究中，2 組患者治療后N2期、R期睡眠比例比較差異均無統計學意義。分析原因在于：tDCS 刺激可增加δ 波活動，而δ波是N3期的特征背景波形［17］，故對患者N2期、R期睡眠比例影響不大。

既往研究表明，慢性失眠患者大腦皮層長期處于興奮狀態，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能過度活躍，血清CORT、ACTH等水平偏高［18］。CORT是HPA軸的末端產物，其水平升高與HPA軸活化密切相關［19］。ACTH 是由垂體釋放的多肽物質，可作用于腎上腺皮質，產生HPA軸激活的最終產物糖皮質激素，發揮廣泛的促覺醒作用［20］。本研究中2 組患者在治療2 周、4 周后，其血清CORT、ACTH 水平均低于治療前，且研究組低于對照組，提示tDCS 聯合右佐匹克隆對于降低患者血清CORT、ACTH水平更有效，抑制HPA 軸活性，這可能也是tDCS 聯合右佐匹克隆治療慢性失眠的相關機制。Brunoni 等［21］研究發現，興奮性增強的陽極tDCS 會導致CORT 水平下降，tDCS 可能通過陽極tDCS 誘導瞬時、極性特異性自上而下的調節效應，抑制HPA軸活性。

為進一步明確tDCS 聯合右佐匹克隆治療慢性失眠的療效能否維持一定時間，本研究將患者的隨訪時間延長至治療后6個月。結果顯示，治療4周后及治療后6個月，2組PSQI、PHQ-9和GAD-7評分均低于治療前，且研究組低于對照組，提示tDCS 聯合右佐匹克隆不僅提高患者的睡眠質量，還可改善焦慮及抑郁程度，具有遠期療效。一項有關tDCS治療卒中后失眠的研究發現，tDCS可緩解卒中后失眠患者的焦慮、抑郁情緒［15］。然而，另有研究認為，右佐匹克隆對慢性失眠患者焦慮、抑郁癥狀的改善效果有限［22］。本研究結果則證實，tDCS能更好地緩解患者焦慮、抑郁程度，這也是二者聯合應用的優勢所在。本研究中，2 組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義，進一步表明tDCS聯合右佐匹克隆方案治療慢性失眠安全性較高。

綜上所述，應用tDCS聯合右佐匹克隆方案治療慢性失眠可改善患者睡眠結構，提高睡眠質量，降低焦慮抑郁程度，臨床療效顯著，其機制可能與下調患者血清CORT、ACTH水平有關。