光硬化治療光敏性皮膚病的回顧性分析

張 梅，楊晨玲，俞奕彤，陳紹華，何 黎，農 祥

（昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚性病科，云南 昆明 650032）

盡管窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療即光硬化療法因其成本低、操作簡單、副作用少在國際上成為臨床上最受歡迎的光療方法，但它在中國尤其是在光皮膚病方面的應用并不廣泛。此外，國內關于NBUVB 治療效果的文獻很少，缺乏大量的臨床試驗依據和起始劑量、治療次數和劑量增加的統一標準。因此，收集2017 年11 月～2021 年12 月在昆明醫科大學附屬第一醫院光療室接受NB-UVB 治療（輔以常規治療）和常規治療的多形性日光疹（polymorphous light eruption，PLE）和慢性光化性皮炎（chronic actinic dermatitis，CAD）患者一般信息、病程、NBUVB 次數（輔以常規治療）及的皮損消退百分比，并統計其治療效果，為臨床治療研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 收集2017 年11 月～2021 年12 月在昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科接受NB-UVB治療5 次以上的PLE 和CAD 患者的數據。接受NBUVB 和常規治療的患者被視為實驗組，單獨接受常規治療的病人被視為對照組。PLE 實驗組24 人，對照組23 人。CAD 實驗組28 人，對照組23 人。

患者的排除標準如下：18 歲以下或75 歲以上患有嚴重疾病的患者和孕婦。多形性日光疹的診斷［1］：① 病史：女性多見，好發春季、夏初日曬后的2 ～5d，皮損表現多形性，表現為曝光部位丘皰疹型、丘疹型、癢疹型、紅斑水腫型，但患者皮損表現單一，發作時同一部位皮損相同，家族史特點等可提供診斷依據；② 皮損：曝光部位為主，每一位患者皮損類型固定；③ 實驗室檢查：紫外線紅斑試驗異常、光激發試驗陽性、光斑貼試驗陽性；④ 排除暴露部位其他疾病。慢性光化性皮炎患者診斷參考相關文獻［2］：① 持久性皮炎或濕疹樣皮損，可伴浸潤性丘疹和斑塊．皮疹主要累及曝光區，也可擴展到非曝光區，偶呈紅皮病；② 覆蓋區皮膚進行最小紅斑量測定，患者對UVB 異常敏感，也常對 UVA 甚或可見光敏感．光激發試驗和光斑貼試驗可陽性； ③ 組織病理無特異性，類似于慢性濕疹和（或）假性淋巴瘤。其中，光激發試驗采用上海希格瑪公司日光模擬器，測試范圍包括UVA、UVB、NB-UVB 的MED 值。UVA-MED 正常范圍為≥47.5J，UVB-MED 正常范圍為≥41mj，NB-UVB-MED 正常范圍為≥600mj。UVA-MED 低于47.5j 為敏感，低于5.8j 為超敏感；UVB-MED 低于41mj 為敏感，低于5.8mj 為超敏感；NB-UVBMED 低于600mj 為敏感，低于200mj 為超敏感。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集、匯總和分析連續接受治療1月后的NB-UVB 治療和常規治療的患者的性別、年齡、NB-UVB 治療次數、皮損消退百分比、副作用的數據。以“治愈、顯效、有效、無效”作為臨床治療效果。無效指的是患者經過治療后瘙癢癥狀未明顯減輕，且丘疹及苔蘚樣變面積無變化；有效指的是治療后瘙癢癥狀稍有減輕但不明顯，且丘疹及苔蘚樣斑塊面積減少低于 50.00%；顯效指的是治療后其瘙癢癥狀明顯減輕，且丘疹及苔蘚樣斑塊減少面積減少≥50.00%；治愈指的是治療后無瘙癢癥狀，丘疹面積及苔蘚樣斑塊完全消退；總有效率=（治愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。治療觀察指數的變量以頻率和百分比（n，%）表示。P＜0.05 具有統計學意義。

1.2.2 治療方法 根據以下傳統治療選擇對照組患者：防曬、口服抗組胺藥枸地氯雷他定，非特異抗炎藥沙利度胺（100 ～150 mg/d，1 周；200mg/d，3 ～4 周；維持治療為100 mg/d）、羥氯喹（400mg/d，4 周后劑量減為200mg/d 口服，共8 周）、類固醇乳膏；實驗組患者在傳統治療的基礎上，使用NB-UVB 光療儀（上海西格瑪紫外線光療儀，型號SS-03B，輸出波長311nm）進行治療，以最小紅斑劑量的50%作為起始劑量，在防曬的基礎上，輔以傳統治療，然后根據上一次治療后的反應確定下一次治療的劑量：①如果輕度瘙癢且沒有觀察到新的皮損，在維持3 次之前劑量治療的基礎上增加10%的劑量。② 如患者中度瘙癢，沒有皮膚紅斑或新的皮損，維持上次劑量。③ 對有嚴重瘙癢和明顯皮損如紅斑和水皰病變的患者，服用抗組胺藥和外用糖皮質激素，并減少上次劑量10%。④ 如果患者通過劑量調整和藥物控制仍不能耐受，則停止NB-UVB 治療。患者每周接受2 ～3次治療，數周后停止［3］。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 進行統計分析，用卡方檢驗分析皮損消退百分比，用logistic 分析分析性別和年齡數據。定性資料用頻率和百分比n（%）表示，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集了2017 年11 月～2021 年12月在我科治療的24 名難治性PLE 實驗組患者和23名對照組患者。實驗組男性5 人，女性19 人，年齡13 ～75 歲，平均年齡（45±16）歲。對照組男性9 人，女性14 人，年齡14 ～56 歲，平均年齡（31±12）歲。實驗組中，13 例對UVA 敏感，10 例對UVA 異常敏感，4 例對UVB 敏感，4 例對UVB 異常敏感，2 例對NBUVB敏感，其中，有5例患者對UVA和UVB同時敏感，有2 例患者對UVA、UVB、UVB 同時敏感；對照組中，13 例對UVA 敏感，9 例對UVA 異常敏感，12 例對UVB 敏感，其中，有11 例對UVA、UVB 同時敏感。

共收集了2017 年11 月～2021 12 月于我科治療的28 名難治性CAD 實驗組患者和23 名對照組患者。實驗組男性12 人，女性16 人，年齡20 ～71 歲，平均年齡（51±14）歲。對照組男性21 人，女性2 人，年齡33 ～69 歲，平均年齡（53±10）歲。實驗組中，15 例對UVA 敏感，11 例對UVB 超敏感，11 例對UVB 敏感，2 例對UVB 異常敏感，其中，有14 例對UVA、UVB 同時敏感；對照組中，15 例對UVA 敏感，5 例對UVA 超敏感，10 例對UVB 敏感，1 例對UVB超敏感，其中，有8 例同時對UVA、UVB 同時敏感。

logistic 分析表明，性別和年齡不是影響療效的混雜偏倚因素（P＞0.05）。

2.2 治療結果 PLE“治愈”患者在實驗組占20.83%（5 人），在對照組占21.74%（5 人），“顯效”患者在實驗組占60.50%（15 人），在對照組占21.74%（5 人），“有效”患者在實驗組占12.50%（3人），在對照組占34.78%（8 人），“無效”患者在實驗組占4.17%（1 人），在對照組占21.74%（5 人），兩組在療效上總體有統計學差異（χ2=9.679，P=0.020），說明實驗組總體比對照組療效好（表1）。PLE 有效照射次數最少6 次，最多30 次，平均14 次（表3）。

表1 PLE 實驗組和對照組療效對比［n（%）］

在24 名PLE 實驗組患者中，有3 名患者在治療過程中出現了輕度瘙癢，治療過程中在當前劑量基礎上增加10%后未再出現瘙癢；其余患者未出現明顯副作用。

CAD“治愈”患者在實驗組占7.14%（2 人），在對照組占8.70%（2 人），“顯效”患者在實驗組占64.29%（18 人），在對照組占26.09%（6 人），“有效”患者在實驗組占10.71%（3人），在對照組占39.13%（9人），“無效”患者在實驗組占17.86%）（5 人），在對照組占26.09%（6 人），兩組在療效上總體有統計學差異（χ2= 8.723，P= 0.025），說明實驗組總體比對照組療效好（表2）。CAD 有效照射次數最少5 次，最多50 次，平均15 次（表3）。

表2 CAD 實驗組與對照組療效比［n（%）］

表3 患者有效照射次數（n）

在28 名CAD 實驗組患者中，3 名患者治療過程中曾經出現輕度瘙癢，治療過程中在當前劑量基礎上增加10%后未再出現瘙癢；1 名患者治療過程中雙前臂出現丘疹伴中度瘙癢，維持上次治療劑量后瘙癢減輕，添加劑量10%后瘙癢加重，囑患者外用類固醇乳膏后可緩解；1 名患者治療過程中出現背部大量紅斑、丘疹伴劇烈瘙癢，囑患者服用抗組胺藥和外用類固醇乳膏，并減少上次劑量10%后癥狀明顯緩解。

3 討論

PLE 和光誘導抗原的Ⅳ型過敏反應、免疫抑制減少、異常抗原形成或異常免疫反應應答有關。表現為光照后朗格漢斯細胞遷移受損，中性粒細胞浸潤減少，M等類細胞增加，肥大細胞促進IL-10 增加，肥大細胞脫顆粒，Treg 細胞功能受損，KC 細胞分泌IL-1β、TNF-α、VEG-α［4-7］。NB-UVB 治療PLE考慮和免疫抑制、調節 T 細胞數量有關，此外NBUVB 照射會引起色素沉著過度、表皮增生、角質層增厚而增加保護機制［8-10］。

CAD 與機體接觸光及光敏物質導致的 T 淋巴細胞介導的Ⅳ 型遲發型變態反應有關。lncRNA 相關的炎癥和免疫反應功能障礙在 CAD 的發生中起重要作用。趨化因子信號傳導途徑中 MAPK 途徑相關基因表達上調提示 CAD 與 UV 引起的皮膚免疫反應及炎癥相關［11-12］。而NB-UVB 治療可誘導細胞凋亡，這樣使增生性皮損的得到較好的控制；CAD 的發生涉及很多炎癥因子，其通過修飾細胞因子環境改善環境從而達到調節的作用；通過免疫抑制作用控制CAD的遲發性超敏反應；通過逐漸增加劑量建立耐受，從而減少CAD 的復發，其原理是黑色素合成增加（UVA）和表皮增厚（UVB）［13］。

PLE 目前治療方法包括避免陽光、防曬霜、皮質類固醇、光療法，全身免疫抑制藥物如硫唑嘌呤和環孢素，此外羥氯喹、omega-3 脂肪酸和 β-胡蘿卜素治療效果尚存在爭議。CAD 目前治療方法包括：①避光、防曬、避免接觸和口服可疑過敏藥物及食物。②局部使用糖皮質激素軟膏及鈣調神經磷酸酶抑制劑軟膏。③系統用糖皮質激素、沙利度胺、硫唑嘌。④注射生物制劑杜普利尤單抗。⑤NB-UVB 治療。⑥手術。糖皮質激素及免疫抑制劑依然是二者治療最基本的方式，但長期使用有較大副作用，故NBUVB 治療可有效的減少糖皮質激素和免疫抑制劑使用從而減輕副作用。不僅如此，研究表明NB-UVB與PUVA療效相當［14］， NB-UVB更加經濟，孕婦可用，無需口服藥物，治療后無需佩戴防護眼鏡，無需使用補骨脂素，可減少其皮膚毒性損害、胃腸道反應、肝功能損害、繼發性白內障等副作用。治療不僅可使皮損消退，還可以增加患者對紫外線的耐受度［15］。且NB-UVB 的急性副作用相對較小，包括瘙癢、疼痛、紅斑、曬黑和水皰形成［16］，這些風險相對較輕。其最大的副作用就是皮膚癌，但在500 次治療后進行皮膚癌綜合評估可進行預防，相對安全［17-20］。

在國外，Bilsland 等［14］發現NB-UVB 是PUVA治療重度PLE 的替代方案，Aslam A 等［21］用50%MED 作為起始劑量，20%作為增量，每周3 次對PLE 患者進行治療，15 次以上的有效率為91%，A.Combalia 等［7］也發現NB-UVB 治療PLE 取得較好療效。在國內，李福民［22］發現NB-UVB 可減少PLE的復發，但尚缺乏NB-UVB 對PLE 的療效研究。而NB-UVB 治療CAD 患者的研究國內外均較少，在國內，僅馬莉等提出1/3 或1/2MED 作為起始劑量，10%作為增量進行治療，每周2 ～3 次，可取得很好的療效［3］，但缺乏NB-UVB 聯合常規治療的療效研究。對于慢性光化性皮炎和多形性日光疹，抗組胺藥物抑制組胺釋放，沙利度胺進行免疫調節，同時增加NB-UVB 治療，可以達到更佳的效果，長期使用可能盡快控制病情并減少復發，達到長期控制的效果。我們的研究PLE 實驗組和對照組在療效上總體有統計學差異（χ2=9.679，P= 0.020），說明實驗組總體比對照組療效好。PLE 有效照射次數最少6 次，最多30 次，平均14 次。CAD 實驗組和對照組在療效上總體有統計學差異（χ2=8.723，P= 0.025），說明實驗組總體比對照組療效好。CAD 有效照射次數最少5 次，最多50 次，平均15 次。若條件允許，我們建議對難治性慢性光化性皮炎和多行形日光疹的患者，將NB-UVB 治療納入其長期、常規的治療方案中。雖然部分患者在治療過程中出現了副作用，但是經過劑量調整和藥物處理，患者均能完成治療療程。

PLE 和CAD 患者常有容貌焦慮，且深受瘙癢影響，故將患者病情控制到少復發、瘙癢明顯減輕的狀態是治療的主要方向。NB-UVB 治療較為頻繁，部分患者因工作、距離醫院較遠、偏遠地區醫院無光療設備和相關醫療水平等因素而導致依從性較差，故不能實現長期脫敏治療，建議可自備家庭光療儀。此外，近期王天景等提出UVA 急速硬化在CAD 治療上取得較好的療效［23］，但仍需要大量前瞻性實驗數據證實，NB-UVB 的急速硬化治療、未來是否可根據患者紫外線過敏種類分別脫敏仍有很大的探索空間。