針刺治療骨轉移癌痛的機制及臨床研究進展*

許紹青 范煥芳 楊 柳 金明哲 趙 行 武洪楊

（1.河北中醫藥大學，河北 石家莊 050091；2.河北中醫藥大學第一附屬醫院，河北 石家莊 050013；3.河北省濁毒證重點實驗室，河北 石家莊 050011）

骨轉移癌痛（CIBP）是惡性腫瘤骨轉移患者常見的不良表現，其特征是鈍痛或者間接性痛，并且隨著時間的推移，疼痛逐漸加重，引起或加劇腫瘤患者的焦慮、抑郁等狀態［1］。臨床緩解CIBP 的方法通常是采用三階梯止痛藥物、雙膦酸鹽、介入治療等，具有一定治療效果，但這些方法也存在弊端，如強阿片類藥物雖然止痛效果明顯，但長期服用會使患者產生耐藥機制，出現便秘、嗜睡、成癮等不良反應［2］。

近年來，有較多研究表明，針刺對于CIBP 具有較強治療作用，針刺可干預阿片系統、調節相關離子通道及因子的表達等多個方面，不僅能夠有效地起到止痛作用，還可減輕某些治療手段引起的副作用［3］。由于針刺應用的廣泛性，有關其治療骨癌痛的機制及相關臨床研究也越來越多。我們總結了針刺治療骨癌痛的作用機制及其臨床療效，為臨床上針刺的應用提供理論依據。

1 骨轉移癌痛的病因病機

中醫學認為，CIBP 可歸屬于“骨瘤”“骨疽”范疇［4］，在諸多醫學古籍中提及對CIBP 的認識，陳實功在《外科正宗·癭瘤論》中指出“腎主骨，恣欲傷腎……骨無榮養而為腫，曰骨瘤”，指出CIBP 病位在腎，若腎精虧虛，骨髓生長乏源，無法榮養骨骼，從而引發疼痛。現代醫家對于CIBP 有著不同的見解，國醫大師朱良春認為骨轉移癌痛，腎精虧虛為本，痰瘀為標，在治療上應兼顧虛實［5］。王祥麒教授提出CIBP 是因腎精不足、骨失所養使“癌毒”凝結于骨而致［6］。

根據各代醫家的不同觀點，CIBP 病機可從虛實兩個方面進行闡述，一方面癌腫患者多為年長老人，腎氣逐漸衰減，久病及腎，腎精虧虛而無力濡養骨髓，癌邪侵襲骨骼形成骨轉移，發為疼痛，可見正虛為CIBP 發病之本。另一方面癌腫患者病程較長，情志不舒或攻伐太過而導致毒副作用，出現氣血瘀滯、癌毒侵襲、痰瘀得生，痰、毒、瘀等病理產物相互搏結，不通則痛，發為骨轉移癌痛，可見邪實為CIBP 發病的關鍵。由此其病機為機體正虛，骨髓失去濡養為發病之本，即“不榮則痛”；痰濁、癌毒、脈瘀為此病的邪實所在，即“不通則痛”。

2 針刺治療骨轉移癌痛的中醫內涵

2.1 “補虛泄實”之法貫穿始終 CIBP 發病究其根本為正虛邪實，《靈樞·九針十二原》提到“凡用針者，虛則實之，滿則瀉之，宛陳則除之，邪勝則虛之”，表明補虛泄實是針刺扶正祛邪的體現。腎主骨，骨者腎之合也，補虛重在補腎，腎精充足，則骨的生化有源，以達到榮而痛止。針刺太溪、懸鐘等滋補腎精之穴，可起到補益腎陰，理氣止痛之效。CIBP 以痰瘀為標，癌毒侵襲加重，在治療上應兼顧祛邪之法，通過針刺相關經穴如豐隆、血海、三陰交等穴位，可激發經氣，改善氣血運行，從而達到透邪外出。通過補虛泄實之法，可調理臟腑，行氣活血，達到通絡止痛的效果。

2.2 調氣血，通經絡 無論CIBP 屬虛證還是實證，都與經脈氣血凝滯，泣而不行有關［7］，《黃帝內經》中有“夫十二經脈者，內屬于臟腑，外絡于肢節”，經絡的循行對CIBP 起到至關重要的作用。在治療上應依據疼痛發生的位置，分辨經絡的歸屬，不僅要注意經脈所過之處，主治所及之處，還需要依據經筋的循行來進行辨證。根據針刺的近治作用，針刺疼痛部位及壓痛點可獲得短期止痛效果。人體經絡因外邪等原因受阻，導致氣血運行留滯，不通則痛，從而出現疼痛、麻木等癥狀，通過針刺后可調整相應臟腑功能及經脈之氣，對患者經絡進行疏通，能夠促進患者身體機能運行通暢，起到活血化瘀、通絡止痛功效。

2.3 止痛注重調“神” CIBP病程長，且患者長期經受疼痛折磨，處于焦慮、抑郁等狀態。中醫學提出“心者，君主之官，神明出焉”“諸痛癢瘡，皆屬于心”，提示CIBP 和心神關系密切，心神被擾是疼痛加重的重要病因。通過寧心安神，可使患者疼痛減輕。國醫大師賀普仁提到針刺作用于心的穴位，可阻止和轉移人體對疼痛性病理變化的感知，使疼痛減弱［8］。選擇具有調神、寧心的腧穴如百會、四神聰、神庭、印堂等來調神安神，可達到神達痛止之效。有研究指出，癌痛患者長期服用三階梯類止痛藥物后，疼痛雖得到減輕，但隨著藥物劑量的增加，患者的焦慮狀態也進一步加重［9］。通過針刺治療CIBP，可減少止痛藥物的使用，緩解患者的心神焦慮狀態。

3 骨轉移癌痛的發生機制

現代醫學認為，CIBP 的發生發展受骨內穩態、酸性微環境及內皮素系統的控制。當骨腫瘤或骨轉移發生時，導致破骨細胞和成骨細胞異常分化（尤其是破骨細胞活性異常）［10］，造成骨內穩態的失衡，引發骨性癌痛。腫瘤細胞通過糖酵解使細胞內環境呈酸性，破骨細胞活化后增加骨組織的吸收釋放大量H+從而產生酸性微環境，其通過介導TRPV1 離子通道、ASIC 離子通道促進CIBP 的激活，在肺癌模型小鼠中，酸性腫瘤微環境可激活支配骨的感覺神經上的TRPV1、ASIC，進而促進骨癌痛，而敲除TRPV1、ASIC 可減輕骨癌痛［11］。腫瘤細胞、神經細胞等細胞都能產生并釋放內皮素-1。內皮素被明確為骨癌痛涉及的致痛物質，腫瘤骨轉移過程中釋放出大量內皮素-1，其通過活化機體神經元上對應受體而引起CIBP［12］。

4 針刺治療骨轉移癌痛的現代機制

4.1 針刺對阿片系統的干預 阿片肽作為腦內較為重要的鎮痛物質，主要包括β-內啡肽、腦啡肽、強啡肽，其參與和痛覺相關的神經中樞系統機制。有研究表明，針刺可刺激阿片類受體初級傳入神經末梢，從而起到抑制神經痛覺的作用［13］。鐘雪梅等［14］通過對骨癌痛-嗎啡耐受模型大鼠采取早期介入骨邊刺結合電針干預治療的方法，證實骨邊刺結合電針可起到鎮痛作用，使嗎啡耐受延遲產生并可減輕已經形成的嗎啡耐受，其機制可能與誘導內源性阿片肽的釋放有關。另外，前阿黑素和人前腦啡肽作為阿片肽的前體，可通過傳遞免疫反應物質和神經遞質激活阿片肽系統，從而抑制痛覺信息的傳遞，對疼痛進行調節。王俊英等［15］的發現證實了這一可能，通過對炎癥疼痛大鼠進行重復針刺，可刺激下丘腦前阿黑素和人前腦啡肽的表達，來促進阿片肽的生成，從而實現鎮痛效果的累計。

4.2 針刺促進炎性因子的分泌 膠質細胞通過分泌促炎性因子，參與疼痛效應的機制。小膠質細胞活化而分泌的促炎細胞因子主要包括白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等，抑制此類炎性因子的釋放可有效緩解骨性癌痛［16］。王薪景等［17］采用火針治療腰椎間盤突出，發現針刺后加火針可降低炎性因子TNF-α及IL-6表達，從而達到減輕患者痛苦的目的，提示針刺可以通過對炎癥因子的調整來改善疼痛癥狀。王鳳嬌等［18］通過電針干預CIBP 大鼠模型，發現電針組經過治療后，可明顯降低IL-1β、IL-6 的表達，起到鎮痛的效應。因此可以得出結論，通過針刺治療CIBP 產生的鎮痛機制可能與抑制炎性因子的分泌及表達相關。

4.3 針刺對趨化因子的干預 多種趨化因子及其相應受體參與了癌痛的發生與維持，而且與腫瘤的病變進程密切相關。在骨癌痛小鼠外周血中單核細胞趨化因子配體2（CCL2）水平增高，給予CC 趨化因子受體2（CCR2）抑制劑賓達利（Bindari）口服治療具有良好的鎮痛效應，同時外周血單核細胞CCL2 含量下降［19］，說明趨化因子的表達與CIBP 的鎮痛機制相關。通過閱讀大量文獻了解到，趨化因子參與針刺的鎮痛機制，例如Lee 等［20］研究表明，坐骨神經結扎后，趨化因子CCL2 和CL20 通過JNK 途徑上調表達于脊髓星形膠質細胞，促進神經病理性疼痛進展，電針可抑制CCL2、CCL4 和CCL20 表達從而抑制星形膠質細胞Jun-N 端激酶（JNK）活化，緩解神經病理性疼痛。由此得出針刺可能通過抑制相關趨化因子的表達來減輕骨轉移癌的疼痛效應。

5 不同針刺法在骨轉移癌痛中的應用

5.1 普通針刺 治療CIBP 的針刺方法主要為普通針刺，即體針，目前大部分臨床研究和實驗室機理研究都是以此為基礎開展的。相較于其他針刺方法，普通針刺可在短時間內起效，是目前臨床中治療CIBP 的常用方法。丁慶剛［21］將60 例惡性腫瘤腰椎轉移癌痛患者分為治療組和對照組，治療組采用針刺命門及關元穴同時口服氨酚曲馬多片治療，對照組單純采用口服氨酚曲馬多片治療，結果顯示治療組總有效率為93.3%，對照組總有效率為90%。吳盛等［22］采用補腎祛瘀針刺療法加穴位注射治療肺癌骨轉移重度癌痛患者，穴位選取足三里、懸鐘、大杼、血海等，結果表明，補腎祛瘀針法可減少5-HT、前列腺素E2和內皮素-1水平，有效改善患者骨轉移疼痛癥狀，提高患者生活質量。

5.2 溫針灸 溫針灸為針刺和艾灸組合而成，在留針后予針炳上插上艾絨或艾條，使其燃燒可使氣血經脈通暢，起到溫通經脈、活血止痛之效。目前對于溫針灸的治療領域涉及較少，但其對于婦科疾病如婦科腫瘤應用較為廣泛。溫針灸對于CIBP 患者也具有效果。王捷［23］采用溫針灸聯合三階梯止痛藥物治療肺癌骨轉移中重度疼痛患者，結果顯示溫針灸組疼痛效果緩解更優，并且減輕了由三階梯藥物產生的便秘、腹瀉等副作用。姚憲寶等［24］選取了144例腫瘤骨轉移疼痛患者，對照組采用神經阻滯治療，聯合組在治療組的基礎上聯合溫針灸治療，結果顯示聯合組可持續緩解骨轉移疼痛狀況，改善患者生活質量。

5.3 腕踝針 腕踝針是一種特殊的針刺療法，是指在腕部及踝部特定部位進行針刺，針對性地刺激十二皮部，達到振奮脈絡之氣、推動氣血運行的目的，具有較好的止痛效果。胡夢云等［25］選取122例難治性骨轉移癌痛患者，采用化積鎮痛膏聯合腕踝針治療，結果示聯合治療組的卡式評分、療效顯著優于對照組，且起效時間及持續時間均優于對照組，安全性良好。倪娟等［26］將80 例肺癌骨轉移疼痛患者分為兩組。觀察組采用腕踝針聯合耳穴壓豆療法，配合三階梯止痛法給藥；對照組僅給予三階梯止痛法藥物。結果顯示，觀察組總有效率為95%，對照組為80%，治療癌痛療效相比較為明顯。

5.4 穴位注射 穴位注射是從傳統針灸理論及中醫中革新出來的一種新的外治療法，它也是以經絡學說為依托，將與疾病有關的藥物通過穴位進行注射，不僅對所選穴位有刺激作用，而且能通過藥物刺激吸收而達到治療目的，常依病情需要辨證選穴，亦可在病灶處選用阿是穴注射。康曦等［27］對160例確診為前列腺癌骨轉移且伴有中度癌痛的患者進行隨機平均分組，兩組均予以放化療治療，在此基礎上給予伊班膦酸鈉注射液靜點，治療組在基礎上給予穴位注射鮭降鈣素注射液，結果疼痛評分低于對照組，不良反應發生率對照組也低于對照組。陳健琳等［28］采用嗎啡注射液穴位注射的方法對96 例骨轉移癌痛患者進行治療，兩組采用不同的注射方法，結果顯示，穴位注射組有效減少藥物止痛起效時間和延長藥物止痛持續時間。

5.5 電針 電針以針刺為基礎并配合電脈沖研制而成，采用針刺配合電激穴位的方法，能起到緩解疼痛的作用，具有不良反應少，操作簡便及費用低廉的優點，被廣泛用于臨床。陸琪贊等［29］以32 只骨轉移癌性疼痛大鼠為研究對象進行動物實驗，證明了電針能提高骨轉移癌性疼痛大鼠的疼痛閾值。考慮電針緩解癌痛的機制可能是通過促進外周血中P-內啡肽的釋放，且電流強度越大，P-內啡肽含量提升越多。電針結合鎮痛貼可顯著降低TLR4 等表達，明顯改善癌痛大鼠疼痛感。司馬蕾等［30］選取90 例骨轉移疼痛的肺癌或乳腺癌患者進行隨機對照研究，采用低頻和高頻密集分散交替脈沖電針治療，取得了較好的療效，驗證阿片類藥物聯合電針可加強鎮痛效果和減少阿片類藥物的使用。

5.6 火針 火針是針刺法的一種，文獻研究表明火針用于骨科疾病的治療最為常見，不僅具有針之“通”，且具有火之“溫”，使得經絡氣血通暢而治療疾病。CIBP較普通癌痛更為劇烈，更需要火針如此力量兇猛的針法。李志輝等［31］采用火針治療直腸癌骨轉移癌痛患者1 例，火針行腓骨疼痛處阿是穴6 針6 穴，采用1.5 寸毫針迅速進針，留針15 min，期間稍行瀉法，大大改善了患者疼痛的癥狀。張景旭等［32］采用火針治療80 例骨轉移癌痛患者，結果顯示火針對于輕度疼痛緩解效果較中重度疼痛患者更為明顯，總緩解率達93%，火針治療骨轉移癌有臨床推廣價值。

5.7 穴位埋線 穴位埋線療法通過將羊腸線埋入指定的穴位，持續性刺激穴位，起到通調氣血、激發經氣之用。患者易于接受，同時作用持久、操作方便。緱嬌等［33］應用穴位埋線聯合止痛藥治療骨轉移癌痛80例，試驗組應用穴位埋線聯合氨酚羥考酮片，對照組單獨應用氨酚羥考酮片，試驗結果顯示，試驗組骨相關事件總發生率明顯低于對照組，治療組總體有效率明顯優于對照組。蔣云峰［34］治療骨轉移性癌痛時采用穴位埋線（1 次埋線保留7 d）聯合階梯止痛療法，治療1 周后結果表明穴位埋線不僅早期止痛效果好，其疼痛緩解程度優于僅使用三階梯止痛法的對照組，且能減少藥物副作用。

6 討論與展望

目前隨著臨床研究的深入，針刺治療CIBP，其止痛作用迅速，維持時間長，療效可靠，基本無毒副作用，無依賴性、成癮性及間斷性，已取得了較好的療效，確立了獨特的優勢。在針刺方法上具有多樣性，且各種方法側重點不一，可避免經消化道吸收導致的毒副作用等，而且療效明顯，操作簡單易行。在臨床治療中，情志因素在CIBP 中的影響越來越大，癌痛患者常常伴隨著抑郁、焦慮等情志障礙。中醫學中提到的心主神明，腎藏精，心腎相交，精神互用，說明治腎與調神是相互促進的。所以對于CIBP 的治療既要以腎為本，又要顧及調神的重要性，針刺從治腎調神論治也可作為治療本病的一種治則。

雖然目前針刺治療CIBP 的研究越來越多，但仍有值得改進和提高之處，存在的不足包括：1）CIBP 主觀因素較大，衡量標準難以統一；2）缺乏多中心、大樣本的隨機對照試驗，設計欠嚴謹；3）療效標準不統一，無法進行量化比較；4）針刺止痛雖效果肯定，也得到國內國際認可，但對CIBP 的針刺治療未有嚴格統一規范，而且臨床針刺師水平不一，對治療結果影響很大，可重復性較差。

由此可見，針刺治療CIBP 療效明確，今后應重點著眼大樣本多中心研究，設計嚴謹的診療方案，參與諸多循證醫學研究，盡早開展針刺聯合中藥口服等相關研究，以期為針刺治療CIBP 提供更多依據，提高針刺治療本病的臨床療效。