顱內(nèi)動脈瘤的預(yù)防性篩查

王睿 廖可立 陳貴軍 余舟 羅永川 黃頌 張國樂 劉暢

顱內(nèi)動脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是一種常見的腦血管疾病。IA 分為未破裂顱內(nèi)動脈瘤（unruptured intracranial aneurysm，UIA）和 破 裂 顱內(nèi)動脈瘤。在普通人群中，IA 的患病率為2%～3%，其發(fā)病年齡多在50 歲左右，并且以女性居多[1-2]。IA 起病隱匿，一旦破裂，致殘率、死亡率較高，死亡率可高達(dá)50%[3]，因此IA 早期篩查、早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防性臨床干預(yù)極其重要。IA 診斷金標(biāo)準(zhǔn)是數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），但DSA 有創(chuàng)且有相關(guān)并發(fā)癥，不能作為簡便的篩查工具。隨著生物檢測、影像學(xué)、介入等技術(shù)發(fā)展，針對IA 篩查有了進一步進展。篩查不僅可以發(fā)現(xiàn)IA，更能提前預(yù)防動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，ASAH），進而改善預(yù)后。每年IA 出現(xiàn)破裂的患者不足1%[4]，因此沒必要在人群中進行廣泛篩查。目前認(rèn)為，IA篩查需要結(jié)合其發(fā)病率、成本效益、社會因素等進行綜合決策。對進行篩查的人應(yīng)該詳盡告知其優(yōu)點和風(fēng)險，以便他們能夠衡量各種情況后做出更明確的決定。本綜述從IA 篩查的高危人群、篩查風(fēng)險和頻率、篩查方法及預(yù)防性臨床干預(yù)等方面進行描述。

1 篩查的高危群體

1.1 家族性IA

1.1.1 至少有一個直系親屬患有UIA/ASAH 者 高達(dá)40%的患者受遺傳因素影響，而其余患者患病可能和基因與環(huán)境相互作用有關(guān)[5]。有研究顯示家族性IA 破裂的風(fēng)險比非家族性IA 約高17 倍[6]，因此有IA/ASAH 家族史的患者是可能從篩查和預(yù)防IA 破裂治療中受益的最大群體。對于有2 個以上一級親屬患病者來說，終身出現(xiàn)ASAH 的風(fēng)險可能大于20%，對上述人群進行篩查時，初次篩查發(fā)現(xiàn)UIA 的概率約為10%，間隔5 年后篩查，概率為5%～7%[7]。目前家族性動脈瘤破裂的年齡和破裂時腫瘤的大小并沒有明確的參考值。雖然有研究表明家族性動脈瘤患者出現(xiàn)破裂時的年齡比非家族性動脈瘤要小，但被篩查出患有IA 患者的年齡不能用來區(qū)分IA 破裂的風(fēng)險高低，并且家族成員中破裂的IA 大小不能用于指導(dǎo)家族性UIA 管理[3]。家族性動脈瘤篩查時發(fā)現(xiàn)UIA 的高概率及ASAH 的高風(fēng)險都表明，有2 個以上一級親屬患病者是進行篩查的高風(fēng)險人群。

對于只有1 個一級親屬患有ASAH 者群是否納入篩查對象目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但有研究顯示只有1 個一級親屬患有ASAH 的人群發(fā)生ASAH 終身風(fēng)險為3%～4%[8]。對于這些人進行篩查具有成本效益，有利于預(yù)防動脈瘤破裂，延長患者高質(zhì)量的生活時間。

1.1.2 常染色體顯性遺傳多囊腎病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD） ADPKD是一種常染色體顯性遺傳性疾病。多囊蛋白1（polycystic kidney protein，PKD）和PKD2 基因突變在ADPKD 患者IA 形成過程中至關(guān)重要。PKD1、PKD2 表達(dá)減少或缺失導(dǎo)致一氧化氮水平降低，使血管結(jié)構(gòu)和功能異常，從而促進IA 形成。在ADPKD 患者中IA 的患病率為12.4%，并且患病率隨年齡增加而增加，60 歲以上患者的發(fā)病率高達(dá)23.3%[9]。有IA/ASAH 家族史的ADPKD 患者中UIA的患病率更高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)患有ADPKD 合并IA的相對危險度比有家族性動脈瘤的患者還高[11]。高達(dá)6%的ADPKD 患者可能死于ASAH[4]。與沒有ADPKD 患者相比，ADPKD 患者發(fā)生ASAH 的年齡較小，女性居多，更容易合并較小的動脈瘤，并且多位于大腦中動脈、前交通動脈。

1.2 罕見的遺傳性結(jié)締組織疾病

Ehlers-Danlos 綜合征（EDS）的病因是COL3A1基因突變引起IV 型膠原蛋白缺乏。各種形式的EDS 都可以合并IA，其中Ⅳ型最容易發(fā)生IA 破裂。EDS 合并IA 常見的部位是頸動脈第4 段，破裂常發(fā)生于頸內(nèi)動脈海綿竇瘺，而不是ASAH。Marfan綜合征是FBN1 基因突變所致。合并IA 多位于頸內(nèi)動脈海綿竇段，該部位不容易破裂，常因動脈瘤巨大產(chǎn)生占位效應(yīng)而引起臨床癥狀。Loeys-Dietz 綜合征（LDS）通過轉(zhuǎn)化生長因子β 基因突變導(dǎo)致的嚴(yán)重血管缺陷，極易發(fā)生動脈瘤破裂出血或夾層。雖然這些疾病比較罕見，并發(fā)UIA 的患者更少，但這些結(jié)締組織病由于基因突變導(dǎo)致顱內(nèi)彈性動脈血管壁變薄弱，從而促進IA 形成，并且容易導(dǎo)致其破裂。因此也有一些專家表示可以對EDS Ⅳ型、Loeys-Dietz 綜合征等進行篩查[12-13]。目前缺乏一致的篩查指南，通常根據(jù)患者的具體情況來決定。雖然還有一些遺傳性疾病與IA 有關(guān)，如彈性假黃色瘤、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥，但發(fā)生率太低，并未太多研究證明這些疾病合并IA 的患病率高于普通人群，所以不建議納入篩查人群。

1.3 其他的潛在高危人群

多項研究表明，患者年齡、性別、吸煙、高血壓等因素也與IA 形成有關(guān)。并且有陽性家族史合并吸煙或高血壓的患者占所有ASAH 患者的30%[1，3，14-15]。因此，目前建議35 歲以上的吸煙者或高血壓患者也應(yīng)進行篩查。

2 篩查的風(fēng)險和頻率

對高危人群進行UIA 預(yù)防性篩查的目的是在UIA 破裂之前進行預(yù)防性治療，從而增加篩查對象的優(yōu)質(zhì)生活年限，并且可以提高患者的治療效果，改善預(yù)后。盡管篩查有較多益處，同時也有風(fēng)險。對進行篩查者應(yīng)該詳盡告知其優(yōu)點和風(fēng)險，以便他們能夠衡量自身情況后做出更明確的決定。對于有嚴(yán)重合并癥或并發(fā)癥的患者風(fēng)險太高，獲得的成本效益低，所以不建議進行篩查。篩查前需要讓患者仔細(xì)了解篩查的缺點：（1）篩查時發(fā)現(xiàn)UIA 的概率和獲得收益不一致，甚至為零；（2）存在在篩查中發(fā)現(xiàn)的UIA，進行預(yù)防性治療時發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險；（3）發(fā)現(xiàn)小的UIA 時仍太小而無法治療的風(fēng)險，必須通過定期隨訪來跟蹤可能的增長；（4）可能發(fā)現(xiàn)其他疾病及相關(guān)的風(fēng)險；（5）篩查期間可能引起患者焦慮、抑郁等心理問題；（6）通過反復(fù)篩查和對確定的UIA 進行預(yù)防性治療后也并非能預(yù)防所有的ASAH 發(fā)生。最后由患者自己決定是否接受篩查，并且建議所有的病人停止吸煙并定期監(jiān)測血壓。

對于篩查的年齡、頻率、持續(xù)時間仍沒有統(tǒng)一的結(jié)論。有研究顯示，對于家族性IA（≥2 個受影響的一級親屬）在20～80 歲每5～7 年篩查1 次[16]。而對于只有1 個一級親屬患有ASAH 者，在每10 年1 個節(jié)段中，每2 年篩查1 次的效益優(yōu)于每5 年篩查一次[17]。對ADPKD 患者進行UIA 的預(yù)防性篩查是有成本效益的，并且通常建議對30 歲以上的ADPKD 患者進行篩查，每5 年1 次[18]。總之，所有患者進行篩查的頻率越高越能增加健康效益，但費用越也高。對于家族性動脈瘤（≥1 個受影響的一級親屬或有遺傳性疾病）或沒有家族史但≥35 歲吸煙者或高血壓患者，根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，我們建議每5 年篩查一次獲得的成本效益較高。如果篩查對象在篩查中發(fā)現(xiàn)了UIA，其孩子也應(yīng)該接受篩查。

3 篩查的方法

3.1 影像學(xué)檢查

近年來，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，IA的檢出率逐漸提高。雖然DSA 檢查是診斷IA 的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種檢查具有侵入性、可引起血管痙攣、損傷血管內(nèi)膜導(dǎo)致出血風(fēng)險、有輻射等特點導(dǎo)致不能作為常用篩查工具[19-20]。篩查中盡量選用無創(chuàng)成像技術(shù)，如CT 血管成像（CT angiography，CTA）、MR 血管成像（MR angiography，MRA）等可用于IA 的篩查和隨訪。

顱腦多普勒超聲（power Doppler ultrasonography，PD-US）可以測量顱內(nèi)管腔血流量，還可在整個心動周期觀察IA 瘤壁的改變，但由于顱骨結(jié)構(gòu)會限制隔聲窗、分辨率容易受影響等缺點，不能將PD-US 作為IA 的常規(guī)篩查工具。對于直徑＞3 mm的動脈瘤，MRA 檢查可作為篩查IA 的主要方法，與CTA 相比，其優(yōu)點是不需要注射造影劑，也沒有電離輻射，腎功能不全或有輻射暴露風(fēng)險的患者可首選MRA 進行篩查。三維時間飛越法磁共振血管成像（3D-TOF-MRA）技術(shù)是用于診斷顱內(nèi)血管病變的新技術(shù)。3D-TOF-MRA 不僅數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，并且在描述IA 形態(tài)、顯示瘤頸的寬度和血管的直徑等方面較好[21]。但是MRI 也有一定局限性，如噪音大、成像時可引起多種偽影，從而導(dǎo)致搏動IA 的體積定量不準(zhǔn)等[22]。如果有MRA 的禁忌證，可以用CTA 代替。CTA 檢查對IA 診斷的特異度、敏感度和準(zhǔn)確性均非常高。四維CT 血管成像（4D-CTA）能夠在短時間和高分辨率狀態(tài)下觀察IA，并對其血流動力學(xué)進行評估，為選擇IA 的治療時機和方式提供參考信息[23]。并且4D-CTA 運用動態(tài)容積掃描模式，在一定程度上彌補普通CTA 在時間和分辨率上的缺陷，因此4D-CTA 較普通CTA 更安全、可靠、有更高的診斷價值。但對于＜3 mm 動脈瘤，MRA 和CTA 檢查不能代替DSA，臨床上并不推薦單純以MRA 和CTA 檢查結(jié)果作為IA 治療決策的依據(jù)。

3.2 突變的基因

IA 發(fā)病機制的分子基礎(chǔ)仍是未知的，所以目前缺乏臨床驗證的生物標(biāo)志物來有效篩查IA 患者。目前有幾種動脈瘤形成和破裂風(fēng)險相關(guān)的基因，包括ADPKD 的PKD1、PKD2、EDS Ⅳ型的COL3A1、NF-1 的神經(jīng)纖維蛋白、Marfan 綜合征的FBN1、LDS 的TGFβ 基因均可作為UIA 的預(yù)測基因[24-27]。迄今為止對IA 形成的研究中已經(jīng)確定的基因位點仍需要更大量的分析和研究。

4 預(yù)防性治療或定期隨訪

篩查降低了ASAH 的風(fēng)險，但不能完全排除這種風(fēng)險。所以針對篩查時發(fā)現(xiàn)UIA 需要評估是否進行預(yù)防性治療，并且需要根據(jù)患者個體情況制訂具體治療方案。迄今為止，對于UIA 需要進行預(yù)防性治療和治療方案的標(biāo)準(zhǔn)仍缺乏明確的指南。發(fā)現(xiàn)不能進行預(yù)防性治療的UIA 需要定期隨訪，但隨訪的頻率、內(nèi)容和持續(xù)時間仍需進一步的指導(dǎo)。初次篩查發(fā)現(xiàn)UIA 后應(yīng)每年1 次影像學(xué)檢查隨訪或在觀察到動脈瘤無顯著變化且病情穩(wěn)定時改為每2 年1 次影像學(xué)檢查隨訪[4]。但若患者因年齡或相關(guān)合并癥/并發(fā)癥等因素導(dǎo)致IA 預(yù)防性臨床干預(yù)的風(fēng)險極大，則需考慮停止影像學(xué)檢查隨訪[28]。

5 總結(jié)和展望

目前，將有陽性家族史或沒有家族史但≥35 歲吸煙者或高血壓患者確定為IA 篩查的對象，這些人明顯可以從篩查中獲益。在進行篩查之前，應(yīng)該詳盡告知患者篩查的利弊，使他們能做出更全面準(zhǔn)確的決定。目前首選CTA 或MRA 檢查進行隨訪，但是目前尚無研究證明最佳的檢查。許多人接受了定期的篩查，卻從未出現(xiàn)過動脈瘤或仍然出現(xiàn)ASAH。因此目前在高危人群中進行篩查獲得的健康效益、成本效益是不確定的，此外，篩查的頻率、持續(xù)時間也沒有統(tǒng)一，這些問題都有待更多的研究進一步明確。目前針對UIA 的預(yù)防性治療風(fēng)險較大，這也降低了篩查的益處。如果有新的治療來降低UIA 破裂的風(fēng)險，可能從篩查中獲益的人群會大大增加。