Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌兩種同步化療方案臨床研究*

李為之 肖春暉 陳正聰 張群貴 丁金泉 曾鶯婷 陳小妹

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為肺癌常見類型，主要起源于支氣管黏膜、肺泡上皮等組織，隨瘤體不斷增大，患者可逐漸出現(xiàn)咳嗽、咯血、呼吸困難等癥狀，增加臨床治療難度[1-2]。Ⅲ期NSCLC 屬于中晚期癌癥，臨床對(duì)于該類患者多予以同步放化療治療，以增強(qiáng)腫瘤抑制效果，延長生存時(shí)間[3-4]。但NSCLC 的化療方案較多，不同化療方案間的療效及安全性也存在較大差異。EP 為NSCLC 首選化療方案，是由依托泊苷與順鉑組成，其可行性已被臨床證實(shí)，能夠較好抑制腫瘤進(jìn)展，提高患者生存率，但該方案的骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合奈達(dá)鉑的TP 方案為當(dāng)前NSCLC 治療的新一代方案，其在乳腺癌、子宮頸癌等治療中均取得了良好成效，但在NSCLC 中的療效及安全性相關(guān)研究較少[6]。鑒于此，本研究旨在分析Ⅲ期NSCLC 兩種同步化療方案的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年8 月—2020 年8 月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的88 例Ⅲ期NSCLC 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查明確NSCLC 診斷；臨床分期為Ⅲ期；均為初治患者；難以行手術(shù)治療；開展同步放化療；卡氏評(píng)分＞70 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎衰竭；精神嚴(yán)重衰竭；合并其他惡性腫瘤；對(duì)本研究化療藥物過敏；臨床資料不完整；中途隨訪失聯(lián)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各44 例。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者及家屬知情同意。

1.2 方法

兩組均開展調(diào)強(qiáng)放療。采用真空墊固定體位，行CT 模擬定位，根據(jù)CT 圖像在Eclipse 系統(tǒng)內(nèi)勾畫，（1）腫瘤靶區(qū)（GTV）：肺窗（窗寬1 600 HU，窗位-600 HU）中所見的肺內(nèi)腫瘤范圍及縱隔窗（窗寬400 HU，窗位20 HU）中所見的縱隔所見轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域，病變的毛刺根部應(yīng)包括在GTV 中，應(yīng)基于CT 所見勾畫GTV 范圍，PET 僅可用于分期及參考。（2）臨床靶區(qū)（CTV）：鱗癌GTV 基礎(chǔ)上外放6 mm，腺癌外放8 mm，根據(jù)解剖屏障及淋巴引流區(qū)做適當(dāng)調(diào)整。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）在CTV 的基礎(chǔ)上加上腫瘤的運(yùn)動(dòng)范圍；劑量：PGTV 60～66 Gy，PCTV 50 Gy；每周5 次，共6 周。對(duì)照組同步EP方案化療：靜脈滴注依托泊苷注射液（生產(chǎn)廠家：神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H13023724，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）50 mg/m2，第1～3 天、第29～31 天用藥；靜脈滴注順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37021358， 規(guī)格：10 mg）50 mg/m2， 第1～3 天、第29～31 天用藥。觀察組同步TP 方案化療：靜脈滴注注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg）20 mg/m2+注射用奈達(dá)鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20064294，規(guī)格：10 mg）20 mg/m2，每周1 次。兩組均于放療結(jié)束8 周后復(fù)查，并隨訪2 年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：放療結(jié)束8 周后評(píng)估。完全緩解，病灶消失，持續(xù)≥4 周，且未出現(xiàn)新病灶；部分緩解，病灶最長徑總和減少≥30%，持續(xù)≥4 周；進(jìn)展，目標(biāo)病灶最長徑總和增大≥20%，或出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定，處于部分緩解及進(jìn)展之間。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物水平：治療前及治療3 個(gè)月后，兩組均采集3 mL 空腹血，離心處理后，以全自動(dòng)分析儀測(cè)定糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）水平變化。（3）生存質(zhì)量：治療前及治療3 個(gè)月后，兩組均以世衛(wèi)組織生活簡(jiǎn)易量表評(píng)價(jià)生存質(zhì)量，包括生理、心理、環(huán)境及社會(huì)領(lǐng)域，各100 分，得分越高越好。（4）無進(jìn)展生存率及總生存率：隨訪2 年，統(tǒng)計(jì)1、2 年無進(jìn)展生存率及總生存率。（5）不良反應(yīng)：骨髓抑制、惡心嘔吐、放射性食管炎、肝功能損傷等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對(duì)照組男26 例，女18 例；年齡49～70 歲，平均（60.38±4.29）歲；病理類型：腺癌14 例，鱗癌20 例，腺鱗癌10 例；臨床分期：ⅢA 期13 例，ⅢB 期19 例，ⅢC 期12 例。觀察組男24 例，女20 例；年齡47～70 歲，平均（60.42±4.34）歲；病理類型：腺癌15 例，鱗癌21 例，腺鱗癌8 例；臨床分期：ⅢA 期12 例，ⅢB 期19 例，ⅢC 期13 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組疾病控制率、總有效率均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.062、3.927，P=0.044、0.048），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前兩組CA125、CEA、CYFRA21-1 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

組別CA125（U/mL）CEA（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=44）228.52±28.3646.86±4.28115.41±10.3829.69±3.1418.95±2.155.18±1.04對(duì)照組（n=44）230.41±29.0552.14±5.15115.34±10.3534.54±3.5719.02±2.186.83±1.17 t 值0.3095.2300.0326.7670.1526.992 P 值0.7580.0000.9750.0000.8800.000

2.4 兩組生存質(zhì)量比較

治療前兩組生存質(zhì)量各領(lǐng)域評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后生存質(zhì)量各領(lǐng)域評(píng)分均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生存質(zhì)量比較[分，（±s）]

表3 兩組生存質(zhì)量比較[分，（±s）]

組別生理心理環(huán)境社會(huì)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=44） 58.69±5.2284.35±7.1255.76±5.1282.04±6.8965.78±6.0488.96±5.0562.34±5.8986.32±5.18對(duì)照組（n=44） 59.02±5.2576.65±7.0256.02±5.1674.34±6.5266.02±6.1280.45±6.1962.48±5.9378.63±5.95 t 值0.2965.1080.2375.3840.1857.0660.1116.466 P 值0.7680.0000.8130.0000.8540.0000.9120.000

2.5 兩組無進(jìn)展生存率及總生存率比較

觀察組隨訪1 年無進(jìn)展生存率、總生存率均較對(duì)照組高，隨訪2 年總生存率較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組隨訪2 年無進(jìn)展生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組無進(jìn)展生存率及總生存率比較[例（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組骨髓抑制發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

3.1 NSCLC 發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀

NSCLC 病因復(fù)雜，臨床認(rèn)為環(huán)境因素為該病的始動(dòng)因素，加之年齡、免疫、遺傳、營養(yǎng)狀況等多種因素影響下，可促使體內(nèi)致癌物難以被代謝酶溶解，持續(xù)刺激下則易引起基因突變[7-9]。而該狀態(tài)下的基因突變無法被體內(nèi)DNA 修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)，久之則會(huì)引起抑癌與癌基因失衡，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，最終形成肺癌組織[10-12]。而肺癌發(fā)病后的癥狀不典型，待癥狀明顯后多數(shù)患者已錯(cuò)失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，僅可通過放化療等綜合治療來抑制腫瘤進(jìn)展，延長患者生存時(shí)間[13-14]。

3.2 NSCLC 常規(guī)放化療方案

調(diào)強(qiáng)放療為NSCLC 常用放療方式，借助放射線照射腫瘤組織，能夠直接損傷腫瘤細(xì)胞DNA，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，使腫瘤細(xì)胞凋亡，從而縮小腫瘤病灶，達(dá)到控制腫瘤生長及擴(kuò)散目的[15-17]。同時(shí)，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合化療藥物治療，能最大限度地提高腫瘤抑制效果，以避免其擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后。EP 化療方案中依托泊苷屬于細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，可直接作用于DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成穩(wěn)定可逆性復(fù)合物，阻礙腫瘤細(xì)胞DNA 修復(fù)，從而抑制腫瘤增殖及生長[18-19]。順鉑為第一代鉑類藥物，是以腫瘤細(xì)胞DNA 為靶點(diǎn)，可促使DNA雙鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，阻礙DNA 分子持續(xù)復(fù)制，達(dá)到良好抗腫瘤作用，且該藥具有放療增敏效果[20]。但EP 方案細(xì)胞毒性較大，易增加骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，且其獲得的遠(yuǎn)期生存率已無法滿足臨床當(dāng)前更高的需求。

3.3 TP 化療方案

本研究結(jié)果顯示，相比對(duì)照組，觀察組疾病控制率、總有效率均高，治療后CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低，治療后生理、心理、環(huán)境及社會(huì)領(lǐng)域評(píng)分均高，隨訪1 年無進(jìn)展生存率、總生存率均高，隨訪2 年總生存率高，骨髓抑制發(fā)生率低；提示注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合奈達(dá)鉑組成的TP 方案療效更佳，可增強(qiáng)疾病控制效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，減少骨髓抑制發(fā)生，提高遠(yuǎn)期生存率。分析原因?yàn)椋⑸溆米仙即迹ò椎鞍捉Y(jié)合型）聯(lián)合奈達(dá)鉑的TP 方案在NSCLC 中應(yīng)用尚不多見，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）是將紫杉醇與白蛋白經(jīng)高壓震動(dòng)技術(shù)制成的納米顆粒，給藥后可經(jīng)腫瘤攝取營養(yǎng)的機(jī)制吸附于細(xì)胞表面，具有靶向聚集效應(yīng)，可形成局部高濃度藥物環(huán)境，加快腫瘤滅殺[21]。相較于常規(guī)紫杉醇，其可更好地深入腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤抑制效果，且無需行過敏預(yù)處理，不良反應(yīng)低。奈達(dá)鉑則為第3 代鉑類抗腫瘤藥物，與順鉑的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制基本一致，但其水溶性更強(qiáng)，無需水化處理，且該藥代謝物可更快排出體外，細(xì)胞毒性較順鉑更低，故與注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)用后可進(jìn)一步提高抗腫瘤效果，且安全性更高。

綜上所述，TP 方案同步化療可提高Ⅲ期NSCLC 控制效果及遠(yuǎn)期生存率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，減少骨髓抑制發(fā)生，有助于改善患者生存質(zhì)量。