貝伐珠單抗聯合XELOX方案對結直腸癌根治術后患者血管內皮生長因子水平的影響

袁明霞 胡巍 潘連生

結直腸癌作為臨床常見消化道腫瘤，其病因涉及不良飲食習慣、遺傳等，具有較高發病率，調查顯示，該病病死率位居全部惡性腫瘤第二位[1]。目前，對于中晚期結直腸癌，臨床多采用結直腸癌根治術治療，以有效切除腫瘤組織，同時術后輔以化療干預，以更好的殺滅腫瘤細胞，延長患者生存時間[2]。XELOX 方案為結直腸癌常用化療方案，其中奧沙利鉑可結合腫瘤細胞DNA，抑制細胞復制，卡培他濱可轉化為5-氟尿嘧啶（5-FU），殺傷腫瘤細胞，從而提高患者存活率[3]。但研究發現，XELOX方案單獨應用總體有效率僅50%左右，療效不達預期[4]。近年有研究指出，腫瘤細胞的轉移主要依賴血管生成，而血管內皮生長因子（VEGF）為促血管生成重要因子，其可加速腫瘤血管新生，促使腫瘤轉移或復發[5]。貝伐珠單抗是一種新型分子靶向藥物，其主要作用于VEGF，可阻礙血管新生[6]。鑒于此，本研究旨在觀察貝伐珠單抗聯合XELOX方案對結直腸癌根治術后患者VEGF 水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取新余市中醫院內三科2019 年4 月—2022 年2 月收治的89 例結直腸癌患者。納入標準：結直腸癌符合相關診斷標準[7]；有結直腸癌根治術適應證，且行該術治療；原發性腫瘤；臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期；重要臟器功能正常；卡氏功能狀態評分＞70 分，體力狀況評分＜2 分；精神、認知正常。排除標準：合并腎臟、肝臟等其他部位惡性腫瘤；合并傳染性、感染性疾病；交流障礙；入組前接受相關化療、分子靶向藥物等治療；對研究藥物過敏。用隨機數字表法將患者分為對照組（n=45）、治療組（n=44）。研究經本院醫學倫理委員會同意。患者均知情同意本研究。

1.2 方法

兩組均行結直腸癌根治術治療。術后4 周，對照組用XELOX 方案治療，予奧沙利鉑（生產廠家：遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20103129，規格：100 mg）靜脈滴注，將130 mg/m2奧沙利鉑溶于500 mL 5%葡萄糖注射液（生產廠家：江西長江藥業有限公司，批準文號：國藥準字H36021429，規格：500 mL∶50 g）滴注，于6 h 內完成，第1 天；予1 000 mg/m2卡培他濱（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20143044，規格：0.5 g）餐后口服，2 次/d，第1～14 天；1 個化療周期為3 周，共治療3 個周期。治療組用貝伐珠單抗（生產廠家：Roche Diagnostics GmbH，注冊證號：國藥準字S20170036，規格：0.4 g/瓶）聯合XELOX 方案治療，XELOX 方案同對照組，予7.5 mg/kg 貝伐珠單抗靜脈滴注，于30～90 min 完成（根據患者耐受度調整），于化療周期第1 天滴注，共治療3 個周期。兩組均接受6 個月隨訪。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）實驗室指標：抽取兩組術前、治療3 個周期后空腹肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min 離心處理10 min，吸取血清，置于-20 ℃冰箱內貯存、待檢；①腫瘤標志物水平：用電化學發光法測定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原242（CA242）水平；②VEGF 水平：用放射免疫分析法測定VEGF 水平。（2）毒副反應：參照文獻[8]，記錄兩組治療期間毒副反應發生情況。（3）復發率：隨訪期間間隔3 個月復查1 次CT 或鋇餐X 線等檢查，評估并記錄兩組復發情況，復發：檢查可見新的腫瘤病灶生成，或殘留病灶體積增大。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組一般資料對比

兩組一般資料對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料對比

2.2 兩組腫瘤標志物水平對比

兩組術前CEA、CA19-9、CA242 水平對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療3 個周期后的CEA、CA19-9、CA242 水平均較術前降低，且治療組各指標水平均更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平對比（±s）

表2 兩組腫瘤標志物水平對比（±s）

*與本組術前比較，P＜0.05。

組別CEA（μg/L）CA19-9（U/mL）CA242（U/mL）術前治療3 個周期后術前治療3 個周期后術前治療3 個周期后治療組（n=44）78.96±6.3527.38±4.10*453.26±14.6855.43±7.14*190.22±12.3432.61±8.65*對照組（n=45）78.44±7.5840.05±3.34*453.84±14.8867.58±4.12*190.84±12.5256.38±9.48*t 值0.35016.0780.185 9.8600.23512.349 P 值0.727＜0.0010.854＜0.0010.815＜0.001

2.3 兩組VEGF 水平對比

兩組術前VEGF 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療3 個周期后的VEGF 水平均較術前降低，且治療組水平更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組VEGF水平對比[ng/L，（±s）]

表3 兩組VEGF水平對比[ng/L，（±s）]

組別術前治療3 個周期后 t 值P 值治療組（n=44） 202.15±19.32 91.34±14.53 30.406 ＜0.001對照組（n=45） 203.09±19.55 113.25±15.42 24.204 ＜0.001 t 值0.228 6.896 P 值0.820＜0.001

2.4 兩組毒副反應對比

兩組胃腸道癥狀、骨髓抑制、脫發、肝功能異常、白細胞降低發生率及毒副反應總發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組毒副反應對比[例（%）]

2.5 兩組復發率對比

隨訪發現，兩組患者全部存活，其中治療組無復發，對照組復發4 例，兩組復發率（0 vs 8.89%）比較，差異無統計學意義（χ2=2.286，P=0.131）。

3 討論

結直腸癌根治術作為結直腸癌主要治療方案之一，其可有效切除腫瘤組織，遏制疾病進展，但部分患者術后仍需采取輔助化療、放療等方案，以提高患者整體獲益[9]。同時有研究表明，結直腸癌根治術后早期行化療干預，利于延長患者壽命，提升其生存質量[10]。

目前，臨床多采用XELOX 方案治療結直腸癌，其中奧沙利鉑為廣譜抗腫瘤藥物，其以腫瘤DNA作為靶向部位，鉑原子與DNA 形成交叉聯結，可拮抗DNA 復制、轉錄[11]。卡培他濱為5-FU 前體藥物，經三步酶鏈反應可轉化為5-FU 作用于腫瘤細胞S 期，阻滯細胞DNA 合成，從而殺傷腫瘤細胞，抑制轉移及復發[12-13]。但臨床應用發現，結直腸癌患者單純采用XELOX 方案化療的整體效果有限，患者整體預后不佳[14]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，其抗體可競爭性結合VEGF 受體，阻止內皮細胞分裂，且可降低VEGF 活性，阻礙腫瘤血管新生[15]。同時有研究指出，貝伐珠單抗可降低血管內皮細胞通透性，協同化療藥物干預，利于藥物滲入腫瘤血管，從而提高腫瘤細胞殺傷效果[16-17]。CEA、CA19-9、CA242 為臨床診斷、評估結直腸癌預后常用標志物，其表達增加提示腫瘤細胞增殖，且復發風險高[18]。本研究結果顯示，治療組治療3 個周期后的CEA、CA19-9、CA242 水平均較對照組低，且VEGF 水平也較對照組低，說明結直腸癌根治術后患者采用貝伐珠單抗聯合XELOX 方案治療利于降低腫瘤標志物與VEGF 水平。分析原因在于，貝伐珠單抗協同XELOX 方案治療，可阻止腫瘤原有血管再生及新血管形成，促使腫瘤血管退化，阻斷病灶血供，從而遏制殘存細胞生長，同時該藥物通過增加血管通透性，利于化療藥物遞送，增強藥物敏感性，從而更好地消滅腫瘤病灶，提高整體治療效果，降低CEA、CA19-9、CA242 及VEGF 水平[19-20]。本研究還發現，兩組間胃腸道癥狀、骨髓抑制、脫發、肝功能異常、白細胞降低發生率對比無差異，說明貝伐珠單抗安全性較好，不會增加毒副反應發生。有關復發率方面，隨訪6 個月，治療組無復發，對照組復發率為8.89%，說明貝伐珠單抗聯合XELOX 方案治療可在一定程度上減少結直腸癌復發率，但兩組間復發率對比無差異，這一結果可能與隨訪時間短有關，未來仍需延長隨訪時間、增加樣本量進行進一步研究觀察。

綜上所述，結直腸癌根治術后患者采用貝伐珠單抗聯合XELOX 方案治療利于下調腫瘤標志物水平，降低VEGF 水平，且藥物安全性好。