血清FGF-2、IGF-1在糖尿病合并骨量減少患者中的表達及臨床價值

許浩生

據2017 年中華醫學會糖尿病學分會指出，中國2 型糖尿病患病率約占10.4%，居世界首位。隨著糖尿病發病率增加，其相關并發癥也隨之增加[1]。據相關數據顯示，國內20%～40%的2 型糖尿病患者并發糖尿病腎病[2]。糖尿病并發癥與骨量減少作為常見的多發疾病，近年相關研究逐漸引起臨床廣泛關注和重視。多數學者表示，糖尿病合并骨量減少發病機制與多種因素相關，其中細胞因子的變化水平受到重點關注[3-4]。相關研究顯示，血清成纖維細胞生長因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）和胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）均與糖尿病病胰島素代謝及骨細胞代謝有關[5-6]。基于此，本研究選取2020 年7 月—2022 年9 月暨南大學附屬口腔醫院收治的74 例糖尿病合并骨量減少患者臨床資料進行分析，探討血清FGF-2、IGF-1 在糖尿病合并骨量減少患者中表達及臨床價值，為糖尿病合并骨量減少診治提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年7 月—2022 年9 月本院收治的74 例糖尿病合并骨量減少患者（合并組）進行研究，同期選擇糖尿病患者（糖尿病組）72 例，骨量減少患者（骨量減少組）68 例，同期70 例體檢健康者作為對照組。納入標準：（1）符合2 型糖尿病診斷標準[1]；（2）符合骨量減少診斷標準[7]；（3）近半年未接受胰島素或影響骨代謝藥物治療；（4）無其他內分泌疾病；（5）精神和認知正常。排除標準：（1）合并妊娠期糖尿病；（2）合并1 型糖尿病；（3）骨量減少是由骨折或鈣磷代謝疾病所致；（4）合并惡性腫瘤；（5）合并甲狀腺疾病；（6）患者長期臥床。所有患者均簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核并通過。

1.2 方法

取患者入院時清晨空腹靜脈血3 mL，離心分層，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清FGF-2、IGF-1、骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、骨鈣素（osteocalcin，OC）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-cterminal crosslinked telopeptides，β-CTX）、血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽（procollagen typeⅠN-terminal propeptide，PⅠNP）水平，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。骨密度（bone mineral density，BMD）檢測：在患者足部跟骨處采用超聲波脈沖透射法骨密度儀（日立阿洛卡醫療株式會社，AOS-100SA）測量，精度2%。

1.3 觀察指標

比較四組FGF-2、IGF-1、實驗室指標（BMP、OC、BMD、β-CTX 及PⅠNP），分析FGF-2、IGF-1與實驗室指標的相關性。

1.4 統計學處理

數據資料均采用SPSS 24.0 軟件進行統計分析。對符合正態分布的計量數據用（±s）的形式表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，多組間比較，使用F 檢驗，多組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用Pearson 法分析血清FGF-2 和IGF-1 與BMP、OC、β-CTX、PⅠNP 及BMD 關系。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組臨床資料比較

四組性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；合并組與糖尿病組糖尿病病程比較，合并組與骨量減少組骨量減少病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 四組臨床資料比較

2.2 四組FGF-2 和IGF-1 水平比較

FGF-2 水平在對照組、糖尿病組、骨量減少組及合并組中依次升高，IGF-1 水平依次降低（P＜0.05），且上述兩種指標組間兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組FGF-2和IGF-1水平比較（±s）

表2 四組FGF-2和IGF-1水平比較（±s）

*與對照組比較，P＜0.05；#與糖尿病組比較，P＜0.05；△與骨量減少組比較，P＜0.05。

組別FGF-2（ng/mL）IGF-1（μg/L）對照組（n=70） 4.74±1.21166.49±7.87糖尿病組（n=72）10.63±2.94* 143.73±7.38*骨量減少組（n=68） 14.87±3.21*# 135.09±7.24*#合并組（n=74） 19.27±4.07*#△ 127.55±7.05*#△F 值294.160370.020 P 值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 四組實驗室指標比較

對照組、糖尿病組、骨量減少組、合并組的BMP、OC 及BMD 水平均依次降低（P＜0.05），且組間兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組、糖尿病組、骨量減少組、合并組的β-CTX 和PⅠNP 水平均差異均依次升高（P＜0.05），且組間兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 四組實驗室指標比較（±s）

表3 四組實驗室指標比較（±s）

*與對照組比較，P＜0.05；#與糖尿病組比較，P＜0.05；△與骨量減少組比較，P＜0.05。

組別BMP（μmol/L）OC（μg/L）β-CTX（ng/mL）PⅠNP（ng/mL）BMD（g/cm2）對照組（n=70）78.46±8.267.23±1.140.37±0.0540.49±5.580.91±0.05糖尿病組（n=72） 59.44±7.12* 5.37±0.98* 0.48±0.04* 45.47±5.02* 0.86±0.07*骨量減少組（n=68） 46.69±7.61*# 4.11±0.75*# 0.54±0.07*# 50.63±6.11*# 0.81±0.06*#合并組（n=74） 37.74±7.59*#△ 2.96±0.73*#△ 0.60±0.09*#△ 52.46±4.88*#△ 0.73±0.05*#△F 值379.400285.380159.46070.900126.190 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.4 合并組患者血清FGF-2 和IGF-1 水平與其實驗室指標相關性分析

合并組患者血清FGF-2 和IGF-1 水平與BMP、OC、BMD 均呈正相關（rFGF-2=0.345、0.785、0.741，rIGF-1=0.387、0.624、0.509，P＜0.001）；與β-CTX、PⅠNP 均呈負相關（rFGF-2=-0.336、-0.423，rIGF-1=-0.373、-0.316，P＜0.001）。見表4。

表4 血清FGF-2和IGF-1水平與實驗室指標相關性分析

3 討論

隨著物質豐富及人們飲食、生活等結構變化，也導致糖尿病發病人群逐年增多。既往研究證實，糖尿病合并骨量減少病理機制中細胞分化及生長受FGF 系統、IGF 系統調控[8-10]。FGF-2 能加速血管新生與內皮細胞分化，國外一項動物研究顯示，在糖尿病創傷性潰瘍小鼠中檢測發現，FGF-2 水平增加會加速其傷口愈合，分析與FGF-2 促使有絲分裂，活化絲裂原蛋白激酶/細胞外信號調節激酶信號通路與磷酸肌醇-3/蛋白激酶B 信號通路相關[11]。有學者指出，胰島素分泌不足、糖基化終末產物過剩、高糖環境等因素均可能增加糖尿病合并骨量減少風險[12]。另有學者提出，糖尿病患者長期保持高糖效應會破壞生長激素—IGF-1 軸功能平衡，使IGF-1 基因丟失，增加其胰島素抵抗[13]。但一項薈萃分析顯示，2 型糖尿病并發骨質疏松與其IGF-1水平下降及胰島素抵抗相關[14]。本研究結果顯示，糖尿病合并骨量減少組FGF-2 水平高于對照組、糖尿病組、骨量減少組，IGF-1 水平低于對照組、糖尿病組、骨量減少組。與Lin 等[15]、王萍等[16]研究結果一致。分析認為，首先糖尿病長期處于高糖狀態，造成晚期糖基化終末產物翻譯后修飾FGF-2 并轉化為糖化FGF-2，加之糖化FGF-2 絲裂原活性下降，過度活化細胞外信號調節激酶1/2 信號通路，破壞細胞增殖凋亡進程，進而血清FGF-2 水平升高；其次由于IGF-1 分泌效能下降特性導致IGF-1呈低水平狀態，刺激胰島素拮抗激素分泌，降低胰島素敏感度，造成胰島素抵抗，進而增加并發骨質疏松風險，提示血清FGF-2 和IGF-1 水平可能參與了糖尿病合并骨量減少發生。

既往研究顯示，IGF-1 參與調節骨形成及骨重建，抑制OC 生成，減少堿性磷酸酶活性，降低骨分化[17-18]。經研究證實，在骨質疏松骨量減少骨折小鼠中局部注射IGF-1 可促進其愈合[19]。在成骨、破骨細胞中均能檢測出IGF-1 受體，故在骨形成、骨吸收時結合IGF-1 能平衡骨量。隨著糖尿病合并骨量減少進展，高血糖及炎癥環境加劇，導致FGF-2 水平升高。本研究經Pearson 相關性分析得出，糖尿病合并骨量減少患者血清FGF-2 和IGF-1水平與BMP、OC 均呈正相關，與陳小香等[20]、Huang 等[21]研究結論相似。經臨床分析認為，糖尿病合并骨量減少患者受胰島素抵抗或不足，炎癥反應加劇，刺激糖化FGF-2 水平升高，弱化成骨細胞上IGF-1 受體反應，降低骨細胞攝取氨基酸和膠原纖維能力，減少OC 分泌合成。本研究結果顯示，糖尿病合并骨量減少患者血清FGF-2 和IGF-1水平與β-CTX 均呈負相關，與Wen 等[22]研究結果一致，β-CTX 是臨床公認骨質疏松脆性骨折關鍵標志物，可作為糖尿病合并骨量減少重要危險因素之一。本研究還發現，糖尿病合并骨量減少患者血清FGF-2 和IGF-1 水平與均BMD 呈正相關，與PⅠNP 均呈負相關。分析認為，2 型糖尿病患者FGF-2 升高，骨密度隨IGF-1 下降而下降，提示FGF-2 和IGF-1 異常會破壞骨代謝調節能力，加速2 型糖尿病患者骨吸收，進而引起骨量減少。

綜上所述，在糖尿病合并骨量減少患者中血清FGF-2 水平較高，血清IGF-1 水平較低，且與糖尿病合并骨量減少關系緊密，可作為其早期重要檢測指標。