補益強心片對心力衰竭患者血清線粒體偶聯因子6、內源性前列環素的影響分析

孫燕， 李曉紅， 王麗

（河北省衡水市人民醫院，河北衡水 053000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種心血管內科常見病、多發病，是由于各種功能性或器質性心臟病引發的臨床綜合征，以心室舒張、收縮功能障礙為特征[1]。CHF在老年人群中的發病率相對較高，具有預后差、致死率高等特點[2]。近年來，線粒體能量代謝與CHF的關系成為臨床研究的熱點。線粒體偶聯因子6（CF6）作為線粒體ATP 合成酶亞基，具有升高血壓、收縮血管等生物學效應，廣泛存在于血管內皮細胞膜表面[3]。血清CF6含量升高，會引起血管內皮功能紊亂，增加心血管疾病發生率，成為目前臨床診治多種心血管疾病的重要參考標志物[4]。內源性前列環素（PGI2）屬于內源性舒血管因子，由前列腺素合成酶催化而成，在血管舒張以及調節方面發揮著重要作用[5]。有學者研究發現，附子-黃芪-葶藶子角藥可通過改善心肌細胞線粒體膜電位，從而達到改善心功能的作用[6]，但僅限于基礎研究，在臨床治療中的報道較少。補益強心片由人參、黃芪、香加皮、丹參、麥冬、葶藶子等中藥組成，具有益氣養陰、活血利水功效，用于治療冠心病、高血壓性心臟病所致慢性充血性心力衰竭，療效確切。為進一步探究補益強心片對CHF 患者血清CF6、PGI2的影響，本研究對河北省衡水市人民醫院2019年10月至2021年10月接診的102例CHF患者展開回顧性研究，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用回顧性研究方法，選取2019年10月至2021年10月在河北省衡水市人民醫院就診的102例慢性心力衰竭（CHF）氣虛血瘀兼水停證患者作為研究對象，根據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組各51 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過衡水市人民醫院醫學倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》[7]中CHF的診斷標準。（1）主要標準：①肝頸靜脈反流征陽性；②循環時間＞25 s；③脈壓增高＞1.57 kPa；④第三心音奔馬律；⑤急性肺水腫；⑥心臟擴大；⑦肺部啰音；⑧頸靜脈怒張；⑨夜間陣發性呼吸困難或端坐呼吸。（2）次要標準：①治療5 d 后體質量減輕＞4.5 kg；②心率≥120 次/min；③活動后呼吸困難；④夜間咳嗽；⑤踝部水腫；⑥肝腫大。滿足≥2 項主要標準或1 項主要標準+2 項次要標準，即可確診。

1.2.2 中醫診斷標準 參考《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[8]中氣虛血瘀兼水停證心悸的診斷標準。主癥：胸脅作痛，心悸氣短，面肢浮腫，脅下痞塊，頸部青筋暴露，氣喘不得臥，咯吐泡沫痰。次癥：唇甲青紫，面色灰暗，煩躁出汗，尿少腹脹，伴有腹水或胸水。舌質紫暗，有瘀斑或瘀點，脈結代或澀。主癥+≥2 項次癥+舌脈，即可確診。

1.3 納入標準①符合上述CHF診斷標準；②美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；③中醫證型為氣虛血瘀兼水停證；④年齡在45 ～80周歲，性別不限；⑤近1周未接受過強心、利尿等對癥治療；⑥血清氨基末端B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）＞450 pg/mL；⑦在本研究開展前7 d，血液系統及肝腎等器官功能良好，如：血紅蛋白（Hb）≥90 g/L，血清白蛋白（GA）≥30 g/L，血小板計數（PLT）≥75×109個/L，中性粒細胞（NC）計數≥1.5×109個/L，血清肌酐（Scr）≤1.5 倍正常值上限（ULN），血清總膽紅素（TB）≤1.5 倍ULN，谷草轉氨酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）≤2.5倍ULN；⑧臨床資料完整，本人及家屬了解本研究目的并自愿參與的患者。

1.4 排除標準①不符合上述納入標準的患者；②血鉀＞5.5 mmol/L 或＜3.5 mmol/L 的患者；③對本研究所涉及藥物過敏的患者；④收縮壓（SBP）＜85 mmHg，且藥物無法糾正的患者；⑤合并全身嚴重感染性疾病的患者；⑥合并狂躁癥、焦慮癥等精神障礙性疾病的患者；⑦合并惡性腫瘤的患者；⑧合并縮窄性心包炎、完全性房室傳導阻滯、心源性休克等疾病的患者；⑨既往存在心臟手術史的患者；⑩同期參與其他臨床研究的患者；○1臨床資料不全，或中途由于病情變化而退出本研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫常規治療，包括控制感染、擴血管、利尿、抗心衰等基礎治療，嚴格限制鈉鹽攝入量，遵循低鹽低脂飲食，并進行適當有氧運動。①卡托普利片（生產企業：常州制藥廠有限公司；批準文號：國藥準字H32023731；規格：25 mg×100 片），口服，初始劑量為12.5 mg，每日3次，用藥1周之后可適當增加藥物劑量，但每日最大劑量不可超過150 mg。②沙庫巴曲纈沙坦鈉片（生產企業：北京諾華制藥有限公司；批準文號：國藥準字J20190002；規格：50 mg×28片），口服，每次100 mg，每日2 次。③螺內酯片（生產企業：杭州民生藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H33020070；規格：20 mg×100 片），口服，每次20 mg，每日1 次。④地高辛片（生產企業：上海上藥信誼藥廠有限公司；批準文號：國藥準字H31020678；規格：0.25 mg × 100 片），口服，每次0.125 ～0.25 mg，每日1 次，連續服藥4 周。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上給予補益強心片治療。用法：補益強心片（生產企業：青島華仁太醫藥業有限公司；批準文號：國藥準字Z20143022；規格：0.31 g × 12 片），口服，每次4 片，每日3次。連續服藥4周。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 臨床療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]及相關文獻研究[10]制定臨床療效評價標準。顯效：病情基本控制，心功能NYHA分級改善≥2級；有效：心功能NYHA分級改善1級；無效：心功能無好轉，NYHA分級改善不足1 級；惡化：心功能NYHA 分級惡化≥1 級。總有效率=（顯效例數+ 有效例數）/總病例數×100%。

1.6.2 左室射血分數（LVEF） LVEF 為每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比，是評價左心收縮功能的重要指標。分別于治療前和治療4周后采用超聲心動圖測量LVEF，最終記錄值是連續測量3次的平均值。

1.6.3 6 min步行距離（6MWD） 6MWD是目前臨床上應用較廣泛的評估心衰嚴重程度及其預后的一種檢查方法。分別于治療前和治療4周后進行檢測，具體檢測方法如下：讓患者在平直的走廊中行走，走廊應長達50 m，無條件的情況下，可選擇長度為20 m或30 m的走廊，否則走廊過短會降低患者的步行距離；同時，要求患者穿著合適的鞋子，試驗前2 h不可進行劇烈運動，試驗前也不可進行熱身運動，試驗時可使用拐杖等日常行走工具，計算患者6 min來回步行距離，期間若出現心悸、呼吸困難、面色蒼白、胸痛等癥狀，應立即停止試驗，并給予對癥處理[11]。

1. 6.4 血清CF6、PGI2、NT-proBNP、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）檢測 分別于治療前和治療4 周后抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心10 min（離心半徑為8 cm，離心速率為3 200 r/min），將上層清液分離后放置在-80 ℃環境待檢，以放射免疫法檢測CF6、PGI2 水平，以化學發光法檢測NT-proBNP、cTnI水平。

1.6.5 不良反應發生率 觀察2 組患者頭暈、腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐等不良反應發生情況，比較2組患者的不良反應發生率。

1.6.6 1年內再入院率 對所有研究對象進行為期1年的隨訪，統計復發例數，比較2 組患者1年內再入院率：再入院率=1年內復發再入院例數/總病例數×100%。

1. 7 統計方法應用SPSS 26.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布）用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對設計t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，若理論頻數＜1時取精確概率值。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2 組患者基線資料比較表1和表2結果顯示：2 組患者的性別、年齡、病程、NYHA 分級、基礎病、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、體質量指數（BMI）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組慢性心力衰竭（CHF）患者基線資料（計數資料）比較Table 1 Comparison of baseline data（enumeration data）between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）[例（%）]

表2 2組慢性心力衰竭（CHF）患者基線資料（計量資料）比較Table 2 Comparison of baseline data（measurement data）between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）（±s）

表2 2組慢性心力衰竭（CHF）患者基線資料（計量資料）比較Table 2 Comparison of baseline data（measurement data）between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）（±s）

組別觀察組對照組t值P值例數/例51 51年齡/歲58.62±6.11 58.43±6.35 0.154 0.878病程/年6.28±1.33 6.34±1.29 0.232 0.818 LVEDD/mm 61.52±5.16 61.16±5.82 0.331 0.742 LVESD/mm 56.26±4.82 56.77±4.62 0.546 0.587 BMI/（kg·m-2）23.62±1.02 23.98±1.12 1.697 0.093

2.2 2組患者臨床療效比較表3結果顯示：治療4 周后，觀察組的總有效率為94.12%（48/51），對照組為70.59%（36/51），組間比較（χ2檢驗），觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組慢性心力衰竭（CHF）患者臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF） [例（%）]

2.3 2 組患者治療前后LVEF、6MWD 比較表4結果顯示：治療前，2 組患者的LVEF、6MWD 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的LVEF、6MWD 均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對LVEF、6MWD的改善幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組慢性心力衰竭（CHF）患者治療前后左室射血分數（LVEF）和6 min步行距離（6MWD）比較Table 4 Comparison of left ventricular ejection fraction（LVEF）and 6-minute walking distance（6MWD）between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）before and after treatment（±s）

表4 2組慢性心力衰竭（CHF）患者治療前后左室射血分數（LVEF）和6 min步行距離（6MWD）比較Table 4 Comparison of left ventricular ejection fraction（LVEF）and 6-minute walking distance（6MWD）between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值51 51 44.52±5.16 45.04±5.31 0.502 0.617 55.92±7.16①②50.16±6.82①4.160 0.000 272.62±15.33 275.59±16.82 0.932 0.354 392.62±34.52①②326.82±28.14①10.551 0.000例數/例LVEF/%治療前治療后6MWD/m治療前治療后

2.4 2組患者治療前后血清CF6、PGI2水平比較表5結果顯示：治療前，2 組患者血清CF6、PGI2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清CF6水平均較治療前降低（P＜0.05），血清PGI2水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組對血清CF6 水平的降低幅度及對血清PGI2 水平的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組慢性心力衰竭（CHF）患者治療前后血清線粒體偶聯因子6（CF6）和內源性前列環素（PGI2）水平比較Table 5 Comparison of serum mitochondrial coupling factor 6（CF6）and endogenous prostacyclin（PGI2）levels between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）before and after treatment（±s）

表5 2組慢性心力衰竭（CHF）患者治療前后血清線粒體偶聯因子6（CF6）和內源性前列環素（PGI2）水平比較Table 5 Comparison of serum mitochondrial coupling factor 6（CF6）and endogenous prostacyclin（PGI2）levels between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例51 51 CF6/（pg·mL-1）治療前368.92±51.33 359.81±54.06 0.873 0.385治療后259.62±16.52①②305.46±28.14①10.032 0.000 PGI2/（pg·mL-1）治療前15.62±2.05 15.88±2.11 0.631 0.529治療后24.62±6.82①②19.25±3.75①4.927 0.000

2.5 2組患者治療前后血清NT-proBNP、cTnI水平比較表6結果顯示：治療前，2 組患者血清NTproBNP、cTnI 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清NT-proBNP、cTnI 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清NT-proBNP、cTnI 水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表6 2組慢性心力衰竭（CHF）患者治療前后血清氨基末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）和心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平比較Table 6 Comparison of serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）and cardiac troponin I（cTnI）levels between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）before and after treatment（±s）

表6 2組慢性心力衰竭（CHF）患者治療前后血清氨基末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）和心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平比較Table 6 Comparison of serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）and cardiac troponin I（cTnI）levels between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例51 51 NT-proBNP/（pg·mL-1）治療前1528.62±92.62 1531.05±89.26 0.135 0.893治療后765.29±51.62①②1084.66±67.26①26.900 0.000 cTnI/（ng·mL-1）治療前1.16±0.25 1.19±0.24 0.618 0.538治療后0.29±0.15①②0.71±0.20①10.998 0.000

2. 6 2 組患者不良反應發生率比較表7 結果顯示：觀察組的不良反應發生率為3.92%（2/51），對照組為7.84%（4/51），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表7 2組慢性心力衰竭（CHF）患者不良反應發生率比較Table 7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with chronic heart failure（CHF）[例（%）]

2.7 2組患者1年內再入院率比較隨訪1年，觀察組1 例再入院，再入院率為1.96%（1/51）；對照組9例再入院，再入院率為17.65%（9/51）；組間比較，觀察組1年內再入院率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.433，P=0.020）。

3 討論

慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病的終末期階段，心律失常、心臟負荷過重、心臟結構改變、心臟瓣膜病、心肌病變等均為誘發CHF 的重要原因，發病誘因包括藥物、血壓波動、心肌缺血、應激反應、勞累過度、感染等[12]。CHF多見于老年人群，且隨著年齡的增長，CHF 發病風險會逐年增高[13]。有調查[14]表明，預計在20年內我國CHF 的發病率將會增加25%。CHF 患者由于心臟射血功能受損，收縮功能減弱，心排血量無法滿足機體各個組織、器官代謝需求，容易出現體循環或肺循環瘀血，具體表現為水腫、活動受限、呼吸困難等，是導致各類心臟病患者死亡的重要原因之一[15-16]。其臨床常規治療以控制感染、擴血管、利尿、抗心衰等為主，雖然對水腫、呼吸困難等癥狀具有一定的緩解作用，但達不到預期效果，整體療效欠佳。動物實驗發現，通過改善線粒體能量途徑，可減輕心肌纖維化，延緩CHF 病情進展[17]。但由于目前有關調節線粒體動力學抗心衰的臨床報道較少，且中醫藥在CHF 治療中成效顯著，因此，基于線粒體動力學探究中醫藥抗心衰作用機理成為臨床研究的熱點。

CHF 屬于中醫領域“水腫”“心悸”等范疇。中醫認為CHF 是一種本虛標實之證，以氣陰兩虛為本，以水飲、痰濕、瘀血為標，臨床上以氣虛血瘀兼水停證最為常見。心氣不足、氣陰兩虛，無法推動氣血運動，則會出現心悸、氣短、呼吸困難等癥狀。另外，血液運行不暢則會引起瘀血內生，痹阻心脈，從而出現胸痛、胸悶等癥狀；心氣虛衰日久，會損傷陽氣，出現心陽不振，導致運化水濕能力減弱，津液運行受阻，水溢肌膚，最終出現面部、周身水腫等癥狀。因此，中醫治療該病應遵循益氣養陰、活血化瘀、利水消腫的原則。

本研究在西醫常規治療基礎上加用補益強心片治療，取得較好療效。補益強心片由香加皮、葶藶子、丹參、麥冬、黃芪、人參等中藥組成。其中，香加皮具有利水消腫功效，主治小便不利、水腫之癥；葶藶子具有利水消腫、瀉肺平喘作用；丹參具有活血祛瘀功效；麥冬具有潤肺清心、養陰生津作用；黃芪具有利尿消腫、益氣固表、補氣升陽作用；人參具有補脾益肺、大補元氣作用；諸藥配伍，協同作用，可發揮強心固本、利水消腫、活血祛瘀、養陰生精、益氣補虛作用，標本同治，攻補兼施，與CHF 患者氣虛血瘀兼水停的病機高度契合，故最終可達到緩解呼吸困難癥狀、提高活動耐力的治療目的。本研究結果顯示：治療4 周后，觀察組的總有效率為94.12%（48/51），對照組為70.59%（36/51），組間比較，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，且觀察組對左室射血分數（LVEF）和6 min 步行距離（6MWD）的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。說明補益強心片在改善CHF患者心功能、提高患者運動耐力方面效果顯著。

線粒體偶聯因子6（CF6）是基本的線粒體能量轉導物質，廣泛分布在機體各個組織中，在心肌細胞中的含量最高。CF6在炎性刺激、剪切力等因素的影響后，會大量釋放到血液循環中，從而導致血清CF6 水平增高[3]。CHF 患者血清CF6 水平增高，與內皮細胞及心肌細胞受損、血流動力學改變、神經體液因子激活等有關[4]。內源性前列環素（PGI2）具有減少左室耗氧量、提高心搏做功、增加心排血量、降低左室充盈壓力和血管阻力等作用[5]，而CF6對PGI2的合成及分泌具有一定的抑制作用。故在多種心血管疾病中，隨著血清CF6 水平的增高，血清PGI2 水平會逐漸降低。因此，糾正血清CF6、PGI2 動態失衡在CHF 治療中具有重要意義。本研究結果顯示：治療后，2組患者血清CF6 水平均較治療前降低（P＜0.05），血清PGI2 水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組對血清CF6 水平的降低幅度及對血清PGI2 水平的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。說明補益強心片可有效調節血清CF6、PGI2 表達。究其原因，分析如下：現代藥理研究認為，補益強心片中的人參具有抗病毒、調節血壓、降血脂、減輕心肌再灌注損傷、抗心肌缺血等作用[18]。黃芪具有降低血漿纖維蛋白原、抗血栓、抗生物氧化等功效[19]。麥冬可降低心肌細胞壞死率，減輕心肌細胞缺氧、缺血性損害，發揮擴張血管、抗心律失常、抗心肌缺血、抗心肌梗死的作用[20]。丹參中含有丹參素等成分，可發揮抗心肌細胞壞死、保護心肌細胞、改善微循環等作用，其中丹參酚酸B鎂在保護心肌細胞方面效果尤為顯著[21]。香加皮、葶藶子等藥物，可修復受損內皮細胞、心肌細胞，減輕各類炎癥性介質對心肌細胞的刺激。諸藥配伍，協同作用，可及時挽救缺血的心肌細胞，通過改善心肌細胞功能，擴張血管，起到抑制CF6 合成、分泌、釋放的作用。由此可見，補益強心片可通過多靶點、多角度地阻斷CHF 患者心肌細胞受損過程，延緩心肌纖維化，改善血管內皮細胞功能，調節線粒體相關因子釋放，達到防治CHF的目的[22]。

心肌細胞受損后會釋放大量的氨基末端B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）至血液中，導致血清NT-proBNP 水平增高，故臨床常通過檢測血清NT-proBNP變化來評估心肌細胞受損程度[23]。心肌肌鈣蛋白I（cTnI）也是目前臨床評估心肌細胞損傷程度的主要標志物，主要由受損心肌釋放，心肌壞死程度與血清cTnI水平呈正相關性[24-25]。本研究結果顯示：治療后，2 組患者血清NT-proBNP、cTnI 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清NT-proBNP、cTnI 水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。說明補益強心片可有效減輕CHF 患者的心肌細胞受損程度。究其原因，可能與補益強心片增強心肌收縮力、保護心肌細胞、抑制神經內分泌因子釋放、改善微循環、抗血小板聚集、改善心功能、減輕缺血再灌注損傷等藥理作用有關[22]。

本研究結果顯示：觀察組的不良反應發生率為3.92%（2/51），對照組為7.84%（4/51），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；且2 組患者治療期間出現的頭暈、腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐等不良反應，可通過減少藥物劑量或停藥緩解。說明補益強心片的不良反應較少，具有較高的安全性。本研究結果還顯示：觀察組1年內的再入院率為1.96%（1/51），明顯低于對照組的17.65%（9/51），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明補益強心片的遠期療效顯著，可彌補常規西藥治療的不足，臨床可將其作為CHF 的首選治療方案之一。

綜上所述，CHF 患者在常規西醫治療的基礎上給予補益強心片治療，可有效改善患者心功能，提高患者運動耐力，降低血清CF6、NT-proBNP、cTnI 水平，提高血清PGI2 水平，降低再入院率，通過調節線粒體相關因子表達量，達到改善CHF患者病情的目的，且治療期間患者未出現明顯不良反應，具有較高的安全性，值得臨床參考、推廣及借鑒。