腦清噴鼻微乳對急性缺血性腦卒中言語不利患者的影響

劉仲元， 祝維峰

（1.廣州醫科大學，廣東廣州 510180；2.廣州醫科大學附屬中醫醫院，廣東廣州 510130）

2016年全球疾病負擔報告及《中國卒中報告2019（中文版）》[1]指出，卒中是全球發病率及致殘率最高的疾病之一。很多腦卒中患者可伴有言語不利，表現為不同程度的言語理解能力下降、表達障礙、構音障礙[2]，其中構音障礙又是腦卒中患者常見的并發癥，其發生率達30%～40%[3]。目前西醫尚無針對性的有明顯效果的治療藥物[4]，臨床上主要通過言語訓練、針灸、口服中藥等方法治療。但在口服中藥制劑過程中，多種因素會影響藥物生物利用度，導致藥物無法完全進入機體循環[5]，從而降低了藥物療效，導致治療結果往往差強人意。藥物動力學研究表明，鼻腔給藥起效迅速，具有吸收快、生物利用度高、使用方便、能避開肝臟首過效應等優點[6]。從中醫角度分析，以鼻腔作為用藥刺激部位，將藥物納入鼻中，可以激發經氣，疏通經絡，促進氣血運行，調節臟腑功能，進而達到治療疾病的目的?；诖耍狙芯吭谖麽t常規治療的基礎上聯合中藥微乳制劑腦清噴鼻微乳噴鼻治療急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）伴言語不利（構音障礙）患者，取得較為滿意的療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年1月至2022年10月就診于廣州醫科大學附屬中醫醫院且明確診斷為AIS 伴言語不利的患者，共60 例。按患者就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過醫院倫理委員會的審核批準，批件號：2022NK041。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]制定的AIS診斷標準：①急性起??；②出現局灶性神經功能缺損癥狀；③腦部電子計算機X線斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等影像學檢查發現責任病灶，或癥狀體征持續24 h以上；④影像學檢查排除腦出血和其他非血管性顱腦病變。

1.2.2 中醫診斷標準 參照國家中醫藥管理局印發的《中風?。X梗死）中醫診療方案（2017年版）》中的中風病中醫診斷標準。①主癥：神志清醒、半身不遂、口舌歪斜、舌強語謇等；②次癥：頭痛、頭暈、惡心嘔吐等。

1.3 納入標準①符合上述中西醫診斷標準，并經影像學檢查證實；②處于缺血性腦卒中急性期；③根據改良Frenchay構音障礙評估量表（FDA）診斷為構音障礙；④年齡≥18 歲，性別不限；⑤意識清楚，能配合相關評估和治療；⑥愿意接受本方案治療并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①無癥狀性腦梗塞、短暫性腦缺血發作，或經檢查證實為腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病及其他繼發性顱腦病變的患者；②合并有嚴重肝、腎、心、造血系統和內分泌系統等原發性疾病的患者；③因其他原因引起的言語不利患者；④存在意識障礙或病情不穩定的患者；⑤因顱腦外傷、喉部術后、氣管切開、帕金森病等影響言語功能的患者；⑥正在接受降纖等治療，可能影響本研究的效應指標觀察的患者；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧依從性差，未按本研究方案進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1. 5 治療方法2 組患者均給予西醫常規治療，包括：①保持呼吸道通暢，必要時吸氧；②生命體征監測；③急性期的特異性治療，如靜脈溶栓、抗凝、降纖、抗血小板聚集等；④并發癥的預防和處理。在此基礎上，試驗組給予腦清噴鼻微乳（為本院生產的中藥微乳制劑，主要成分為麝香、冰片、川芎、石菖蒲、三七、薄荷等）噴鼻治療，每天3 次，每次3 噴（每噴含生藥相當于麝香酮0.005 mg）；對照組給予空白噴鼻安慰劑（為本院生產的不含任何藥物的微乳制劑）噴鼻治療，每天3次，每次3噴。2組療程均為10 d。

1.6 觀察指標及療效評定標準

1.6.1 構音障礙程度評估 采用改良Frenchay 構音障礙評估量表（FDA）評分[8]評估患者的構音障礙程度，該量表包括檢查反射、呼吸、唇、頜、軟腭、喉、舌、言語等8項，每項分2 ～6個條目，共28 個條目；分值越低，表示患者的構音障礙越嚴重。觀察2組患者治療前后FDA評分的變化情況。

1.6.2 中醫證候評分 參照《中醫病證診斷療效標準》[9]及相關研究[10]制定中風病中醫證候分級量化評分表，根據癥狀嚴重程度，分無、輕度、中度、重度4 級，主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計為0、1、2、3 分，各項評分之和為中醫證候總積分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.6.3 神經功能缺損程度評估 采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[10]評估患者的神經功能缺損程度，該量表包括意識水平、凝視、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟運動、感覺、語言、構音障礙、忽視等內容，分值范圍為0 ～42 分；分數越高，表示神經功能缺損越嚴重。觀察2組患者治療前后NIHSS評分的變化情況。

1. 6.4 生活自理能力評估 采用Barthel 指數評分[11]評估患者的生活自理能力，該量表總分為100分；分數越高，表示患者的生活自理能力越好。觀察2組患者治療前后Barthel指數評分的變化情況。

1.7 臨床療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究制導原則（試行）》[12]制定療效評價標準。（1）基本痊愈：治療后，中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；言語清晰度基本正常，FDA 評分為27 ～28 分；NIHSS 評分減少≥90%，病殘程度為0級。（2）顯效：治療后，中醫臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%；流涎嗆咳、面唇舌活動、言語清晰度、音調音量等有較大改善，FDA評分提高2個等級或2個以上等級；45%≤NIHSS評分減少＜90%，病殘程度為1 ～3 級。（3）有效：治療后，中醫臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤證候積分減少＜70%；流涎嗆咳、面唇舌活動、言語清晰度、音調音量等有所改善，FDA評分提高1個等級；18%≤NIHSS評分減少＜45%。（4）無效：治療后，中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%；流涎嗆咳、面唇舌活動、言語清晰度、音調音量等基本無改善，FDA評分無明顯變化；NIHSS評分減少＜18%。總有效率=（基本痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料符合正態分布者以均數±標準差（x±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布者用中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，組內及組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較試驗組30例患者中，男25例，女5例；平均年齡（64.77±10.82）歲；平均病程（6.50 ± 3.08）d。對照組30 例患者中，男21 例，女9 例；平均年齡（67.63±12.24）歲；平均病程（5.65±2.98）d。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療10 d 后，試驗組的總有效率為93.33%（28/30），對照組為56.67%（17/30），組間比較（χ2檢驗），試驗組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語不利患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）[例（%）]

2.3 2組患者治療前后NIHSS評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的NIHSS評分均較治療前降低（P＜0.05或P＜0.01），且試驗組的降低幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語不利患者治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分比較Table 2 Comparison of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment[M（P25，P75），分]

2.4 2 組患者治療前后FDA 評分比較表3 結果顯示：治療前，2組患者的FDA評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的FDA 評分均較治療前升高（P＜0.05 或P＜0.01），且試驗組的升高幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語不利患者治療前后改良Frenchay構音障礙評估量表（FDA）評分比較Table 3 Comparison of modified Frenchay dysarthria assessment scale（FDA）scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment （±s，分）

表3 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語不利患者治療前后改良Frenchay構音障礙評估量表（FDA）評分比較Table 3 Comparison of modified Frenchay dysarthria assessment scale（FDA）scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組t值P值例數/例30 30治療前10.80±6.10 13.83±5.95-1.590 0.056治療后19.77±5.87②③15.13±5.84①3.064 0.003 t值6.243 2.238 P值0.001 0.020

2.5 2組患者治療前后中醫證候積分比較表4結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前降低（P＜0.05或P＜0.01），且試驗組的降低幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語不利患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment（±s，分）

表4 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語不利患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組t值P值例數/例30 30治療前18.60±5.74 16.40±4.58 1.641 0.106治療后11.87±4.04②③14.50±4.51①-2.382 0.021 t值3.512 2.556 P值0.000 0.020

2.6 2組患者治療前后Barthel指數評分比較表5結果顯示：治療前，2組患者的Barthel指數評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的Barthel指數評分均較治療前升高（P＜0.05 或P＜0.01），且試驗組的升高幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語不利患者治療前后Barthel指數評分比較Table 5 Comparison of Barthel Index scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment（±s，分）

表5 2組急性缺血性腦卒中（AIS）伴言語不利患者治療前后Barthel指數評分比較Table 5 Comparison of Barthel Index scores between the two groups of patients with speech impairment in acute ischemic stroke（AIS）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組t值P值例數/例30 30治療前49.00±33.69 46.33±28.65 0.330 0.742治療后72.67±21.80②③54.00±27.87①2.890 0.005 t值3.860 2.650 P值0.000 0.030

3 討論

言語不利在中醫學中又被稱為“語言謇澀”，是中風后的常見并發癥之一。中醫理論認為，中風后言語不利的病因主要因風、火、痰、瘀閉阻腦絡，神失所養，舌竅失靈而導致[13]。從古至今，各醫家對其病機闡述多樣，至明清之際，已著重強調內傷臟腑為本病發病關鍵，可歸納為風、火、痰、瘀四種病理因素，主要涉及心、肝、脾、腎四臟[14]。臨床主要表現為不同程度的言語理解能力下降、表達障礙、構音障礙等，對患者的生活造成了極大的影響。中醫認為，鼻為清竅，與五臟六腑及經絡聯系密切[6]?！独頊S駢文》記載：“納鼻而通十二經”；《靈樞·邪氣藏府病形》曰：“十二經，三百六十五絡，其血氣皆上于面而走空竅”；《素問·六節藏象論》曰：“五氣入鼻，藏于心肺，上使五色修明，音聲能彰”?？梢娀诒桥c臟腑經絡的聯系，藥物可經鼻到達十二經而發揮治療作用。經絡是人體運行氣血的通道，溝通內外上下，內屬于臟腑，外絡于肢節，在生理病理等方面有著非常重要的作用。而鼻與全身經脈相通，因此，藥物入鼻后通過經絡，可使機體營衛通利，陰陽調和，從而達到治療疾病的目的。《靈樞·憂恚無言》曰：“咽喉者，水谷之道也。喉嚨者，氣之所以上下也。會厭者，音聲之戶也。口唇者，音聲之扇也。舌者，音聲之機也。懸壅垂者，音聲之關也。頏顙者，分氣之所泄也。橫骨者，神氣之所使，主發舌者也?！笨梢娍?、舌、咽等為言語之官，且為諸多經絡循行所過，故經鼻給藥可更好地治療中風后言語不利。此外，鼻腔給藥可激發經氣，疏通經絡，促進氣血運行，調節臟腑功能，從而起到治病效果。藥物動力學研究表明，鼻腔給藥起效迅速，具有吸收快、生物利用度高、使用方便、能避開肝臟首過效應等優點[6]。

治中風后言語不利不能離開治腦卒中。石學敏院士提出“竅閉神逆，神不導氣”這一中風病的核心病機，醫家亦多遵循“醒腦開竅”法對中風患者進行治療。腦清噴鼻微乳治療中風伴言語不利，正是基于醒腦開竅法而設，以芳香開竅醒腦的麝香、冰片為君，活血化瘀通絡的石菖蒲、川芎、三七為臣，以加強開竅醒神之效，并有行氣活血、通絡之功；薄荷芳香走竄，載藥上行為佐使；諸藥合用，氣血同治，共奏芳香開竅醒神、理氣活血通絡之功效；且藥物入鼻后可通過經絡循行直達病所，從而改善言語障礙、運動障礙等中風后遺癥?，F代藥理研究[15]發現，麝香具有“芳香走竄”“引藥上行”的作用，其有效成分麝香酮對局灶性腦缺血大鼠模型的腦組織有較好的保護作用。陳艷明等[16]的研究發現，冰片可提高藥物的生物利用度，增加藥物在腦組織中的分布。川芎的主要成分亦能擴張小動脈，抗血小板聚集，改善微循環[17]。薄荷醇具有促進藥物在腦組織分布的作用[18]。

本研究結果顯示：治療10 d 后，試驗組的總有效率為93.33%（28/30），對照組為56.67%（17/30），組間比較，試驗組的療效明顯優于對照組，且試驗組對中醫證候積分、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、改良Frenchay構音障礙評估量表（FDA）評分、Barthel指數評分的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明腦清噴鼻微乳經鼻給藥治療急性缺血性腦卒中的總體臨床療效顯著，對中風患者的中醫癥狀和語言功能均有一定改善作用，還可促進神經功能恢復，提高患者日常生活質量。同時，其使用方便、快捷，患者順應性好，適宜在臨床推廣使用。