柴胡疏肝散加味方治療不寧腿綜合征抑郁情緒的臨床療效及對炎癥因子表達的影響

陳韶蘭， 高敏， 徐臻

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095）

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是神經內科常見的感覺運動障礙性睡眠相關疾病，患者常伴有失眠、日間嗜睡、疲乏等癥狀，導致生活質量嚴重下降，并常出現抑郁等負性情緒。研究[1]發現，女性在妊娠前患有中重度RLS者，在產前及產后抑郁風險會顯著增加；另有研究[2-3]發現，RLS患者存在更高的臨床抑郁風險，其患病率約10%～50%，表明RLS與抑郁情緒之間有密切相關性。多巴胺能異常是RLS 與抑郁情緒常見的病理基礎，氧化應激和炎癥因子可影響鐵-多巴胺的合成[4]。相關機制研究發現，血清白細胞介素6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子可反映RLS 的嚴重程度[4-5]，也與抑郁癥等慢性疾病相關[1]，提示炎癥因子可能是RLS 與抑郁情緒共同的細胞水平調節機制。中醫學認為RLS 及抑郁均與肝密切相關，肝郁血虛是RLS 抑郁情緒的重要病機。本研究組在臨床實踐中發現，應用柴胡疏肝散加味方治療RLS 抑郁情緒患者，常可取得令人滿意的療效。基于此，本研究采用隨機對照方法，進一步觀察柴胡疏肝散加味方治療肝郁血虛型RLS 抑郁情緒患者的臨床療效及其對炎癥因子表達水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年10月～2022年12月在廣東省第二中醫院腦病科特需門診及住院部接受治療的64 例肝郁血虛型RLS 抑郁情緒患者為研究對象，按就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各32例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合2021年中國醫師協會神經內科醫師分會、中華醫學會神經病學分會及中國睡眠研究會睡眠障礙專業委員會聯合制訂的《中國不寧腿綜合征的診斷與治療指南（2021版）》[6]中的RLS 診斷標準，同時符合中華醫學會精神病學分會制定的《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》（CCMD-3）中關于抑郁發作的診斷標準[7]，且24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評分＜35分。

1.2.2 中醫診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定肝郁血虛型的辨證標準。主癥：下肢不可名狀的不適感，或酸麻，困重乏力，腿動不安，情緒抑郁，興趣缺失，或多疑多慮；次癥：煩悶失眠，眩暈耳鳴，胸脅脹滿，舌紅苔白或黃，脈弦細。在符合主癥的基礎上滿足至少2項次癥者即可確診。

1.3 納入標準①符合上述RLS 抑郁情緒的西醫診斷標準；②中醫證型為肝郁血虛型；③年齡為18～75歲；④病程為3～24個月；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①患有嚴重抑郁癥或其他精神疾病的患者；②合并有嚴重心、腦、肺、腎、消化等器質性疾病及自身免疫性疾病的患者；③對試驗藥物成分過敏的患者；④近3個月曾服用精神類藥物的患者；⑤孕婦或哺乳期婦女；⑥有認知功能障礙的患者；⑦其他原因被認定為不能參加本研究的患者；⑧依從性差，未按規定方案治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予普拉克索緩釋片口服治療。用法：普拉克索緩釋片（上海勃林格殷格翰有限公司生產，批準文號：國藥準字J20150017），口服，每日1次，每次0.75 mg，于睡前1 h服用。連續治療4周后評價療效。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上聯合柴胡疏肝散加味方治療。方藥組成：柴胡15 g，川芎10 g，白芍20 g，香附10 g，枳殼10 g，陳皮10 g，雞血藤15 g，合歡皮15 g，當歸10 g，酸棗仁10 g，茯神10 g，甘草6 g。上述中藥均由廣東省第二中醫院中藥房提供。每日1 劑，常規煎取300 mL，分2 次于早晚飯后1 h 溫服。連續治療4 周后評價療效。

1.6 觀察指標及方法

1. 6.1 RLS 嚴重程度、抑郁程度、睡眠質量評估 ①RLS 嚴重程度評估：采用由10 個問題組成的國際不寧腿綜合征嚴重程度評定量表（IRLS）[9]評分評估RLS 癥狀的嚴重程度，每個問題按嚴重程度不同分別計為0～4 分，總分為0～40 分。其中，0 分為無癥狀，1～10 分為輕度，11～20 分為中度，21～30 分為重度，31～40 分為極重度。②抑郁程度評估：采用HAMD-24[10]評分評估患者的抑郁程度，8分以上為異常，得分越高表示抑郁程度越嚴重。③睡眠質量評估：采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）[11]評分評估患者的睡眠質量，總分為0～21 分，得分越高表示睡眠越差。其中，0～5 分為睡眠質量好，6～10 分為睡眠質量尚可，11～15 分為睡眠質量一般，16～21 分為睡眠質量差。觀察2 組患者治療前及治療4 周后IRLS、HAMD-24和PSQI評分的變化情況。

1.6.2 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]擬定肝郁血虛證的中醫證候積分量表，根據癥狀的嚴重程度，分無、輕度、中度、重度4 級，主癥分別計為0、3、6、9 分，次癥分別計為0、1、2、3 分，主癥及次癥累計得分為中醫證候總積分。觀察2 組患者治療前及治療4 周后中醫證候積分的變化情況。

1.6.3 血清炎癥因子測定 采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清IL-6、CRP、TNF-α水平。觀察2 組患者治療前及治療4 周后血清IL-6、CRP、TNF-α水平的變化情況。

1.7 療效評定標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]相關內容擬定療效評定標準。采用尼莫地平法計算療效指數：療效指數＝（治療前積分-治療后積分）/治療前積分× 100%。痊愈：臨床表現消失或基本消失，療效指數≥90%；顯效：臨床表現顯著改善，60%≤療效指數＜90%；有效：臨床表現均有好轉，30% ≤療效指數＜60%；無效：臨床表現無明顯改善，甚則加重，療效指數＜30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較對照組32例患者中，男14 例，女18 例；年齡39～57 歲，平均（47.84±4.33）歲；病程5～23 個月，平均（12.53 ± 4.85）個月。觀察組32例患者中，男13例，女19例；年齡42～56 歲，平均（48.31 ± 2.66）歲；病程4～18 個月，平均（11.94±3.79）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后IRLS、HAMD 及PSQI評分比較表1 結果顯示：治療前，2 組患者的IRLS、HAMD 及PSQI 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的IRLS、HAMD 及PSQI 評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對IRLS、HAMD及PSQI評分的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后國際不寧腿綜合征嚴重程度評定量表（IRLS）、24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分比較Table 1 Comparison of International Restless Legs Syndrome Severity Scale（IRLS），24-item Hamilton Depression Scale（HAMD-24），Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment（±s，分）

表1 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后國際不寧腿綜合征嚴重程度評定量表（IRLS）、24項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分比較Table 1 Comparison of International Restless Legs Syndrome Severity Scale（IRLS），24-item Hamilton Depression Scale（HAMD-24），Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后例數/例32 32 32 32 IRLS評分17.97±3.22 10.78±1.45①18.22±2.64 9.94±1.32①②HAMD評分21.44±2.90 17.25±1.93①21.72±2.43 11.78±2.73①②PSQI評分14.91±1.86 10.44±1.41①14.50±1.85 7.75±1.44①②

2. 3 2 組患者治療前后血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較表2 結果顯示：治療前，2 組患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清IL-6、CRP、TNF-α 水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對血清IL-6、CRP、TNF-α水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平比較Table 2 Comparison of serum levels of interleukin 6（IL-6），C-reactive protein（CRP）and tumor necrosis factor α（TNF-α）between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment（±s）

表2 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平比較Table 2 Comparison of serum levels of interleukin 6（IL-6），C-reactive protein（CRP）and tumor necrosis factor α（TNF-α）between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment（±s）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后例數/例32 32 32 32 IL-6/（pg·mL-1）35.41±6.33 25.22±3.33①36.44±8.96 18.81±6.45①②CRP/（mg·L-1）14.91±2.02 9.75±2.37①15.16±2.29 7.97±1.43①②TNF-α/（pg·mL-1）35.34±4.84 22.03±4.50①35.22±6.58 17.88±3.65①②

2.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對中醫證候積分的降低幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment （±s）

表3 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療前后中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression before and after treatment （±s）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數/例32 32治療前19.97±2.50 20.03±2.85治療后9.88±2.15①7.41±3.87①②

2.5 2組患者治療后臨床療效比較表4結果顯示：治療4周后，觀察組的總有效率為93.75%（30/32），對照組為87.50%（28/32）；組間比較（秩和檢驗），觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組不寧腿綜合征（RLS）抑郁情緒患者治療后臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups of restless legs syndrome（RLS）patients with depression after treatment[例（%）]

3 討論

不寧腿綜合征（RLS）以安靜或晚間休息時出現下肢為主的迫切活動肢體，伴蟻爬感、麻木疼痛、瘙癢等不適感為主要臨床表現，通過適當運動、按摩或熱敷局部可緩解癥狀。RLS的西醫發病機制尚不明確，目前研究大多認為與中樞神經系統鐵代謝-多巴胺功能異常等有關[6]。鐵是多巴胺D2 受體及多巴胺合成限速酶即酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，參與中樞神經系統多巴胺的合成，若鐵代謝障礙或缺乏則腦內合成的多巴胺將減少，導致中樞神經系統多巴胺神經遞質功能障礙而發生RLS。另外，國外不少研究發現RLS與炎癥因子相關，炎癥因子如C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等可反映RLS 的嚴重程度[5，12]。炎癥和氧化應激導致鐵利用缺陷[5]，腦內肝殺菌肽受炎癥因子如IL-6、TNF-α等調控后在腦內顯著表達，其與膜鐵轉運蛋白結合后可減少腦內鐵的轉運，進而影響中樞神經系統多巴胺功能而誘發RLS[4]。炎癥因子表達水平上升還與多種慢性疾病如抑郁癥、卒中后抑郁、阿爾茨海默病等腦部疾病相關[13-14]，血清TNF-α、IL-6 激進炎癥反應可誘發抑郁癥。RLS 與抑郁情緒關系密切，目前認為多巴胺能異常是RLS 與抑郁情緒常見的病理基礎，提示炎癥因子可能參與RLS與抑郁情緒的細胞水平調節機制，故調控炎癥因子表達有助于治療RLS抑郁情緒患者。

目前大部分學者將RLS 歸屬于中醫“痹證”范疇[15]，古代中醫學各類著作中可散見其癥狀的描述，如明代醫家薛己的《內科摘要》曰：“夜間少寐，足內酸熱。若釀久不寐，腿內亦然，且兼腿內筋似有抽縮意，致二腿左右頻移，輾轉不安，必至倦極方寐。”高度類似于RLS患者夜臥時出現腿部異常感覺和活動進而影響睡眠的癥狀。中醫認為，本病多由稟賦不足，或久病年老體弱，致臟腑功能低下，氣血化生不足，復加外感風寒濕邪，或臟腑功能失調，痰濕內生，致氣血運行不暢，筋脈痹阻，久則氣血不達，肢體筋肉肌膚失于濡養而發為本病，其與五臟相關，但與肝關系最為密切。肝藏血，主疏泄，清代醫家唐容川的《血證論》曰：“木之性主乎疏泄……木氣沖和調達，不致遏郁，則血脈通暢”，四肢百骸得肝血濡養，肝氣和暢，心境愉悅。若肝不藏血，陰血虛少，無以養筋，則可見下肢酸麻、隱痛、蟻爬感，甚則腿部拘攣不安等不適；“肝體陰而用陽”，肝體之陰不足，則肝陽不及，木氣不達，疏泄功能失常而肝氣郁結，情志失調，日久情緒抑郁，多疑多慮，加之下肢不寧，又可并見夜間不得眠，故RLS 抑郁情緒屬中醫“痹證”與“郁證”合病，肝郁血虛是其重要病機。《證治匯補·郁證》曰：“皆因氣不周流，法當順氣為先”，故遵“木郁達之”之法，治以疏肝解郁，養血柔筋，給予柴胡疏肝散加味方治療本病，臨床取得滿意療效。

柴胡疏肝散記載于《景岳全書》中，其重在疏肝解郁、活血通絡，尤其適用于肝郁氣結的RLS抑郁情緒患者[16]，同時本方亦能有效抑制炎癥因子如血清TNF-α、IL-6的釋放[17]。柴胡疏肝散加味方以柴胡為君藥，其味辛、苦，性微寒，入肝、膽經，功善疏泄，暢肝開郁，能使人體氣機通達調暢，《雷公炮制藥性解》稱其能“疏通肝木，推陳致新”。重用白芍養肝補血柔筋，與柴胡相配可補肝體而復肝陽之用，如《本草新編》所言：“犯氣郁者……一時又遇拂抑，則肝氣必傷……治法必須解肝木之憂郁……舍芍藥之酸，又何物可以舒肝乎，是肝腎兩傷，必有資于芍藥”。陳皮、枳殼理氣寬中，與柴胡共同升降氣機，木郁達之。川芎、香附均為血中氣藥，能理氣開郁，行血止痛。當歸、雞血藤可補血活血，增補血之效，且雞血藤屬藤類，有行血舒筋活絡之功，可謂行補兼備，尤其適合血虛類痹證。合歡皮解郁安神，酸棗仁補心肝陰血，與茯神共主寧心安神。甘草調和諸藥，緩急和中。全方共奏疏肝解郁、養血柔筋、寧心安神之功效。從柴胡疏肝散的現代藥理研究分析，其含有萜類、皂苷類、黃酮類及酚酸類等抗抑郁成分[18-19]，一可上調5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及去甲腎上腺素（NE）等單胺類神經遞質含量而發揮抗抑郁作用[20]；二可通過降低外周血血清TNF-α、IL-6 等炎癥細胞因子含量，保護海馬神經元以治療抑郁癥[19]。酸棗仁內含酸棗仁生物堿等抗抑郁成分，其發揮鎮靜催眠及抗抑郁作用主要通過減少額葉5-HT 和DA 含量[21]。當歸含有多糖、黃酮類和氨基酸等多種成分，具有促進造血及增強免疫等功能，臨床常用于血虛類疾病，同時當歸亦能抑制IL-6、TNF-α等炎性介質的釋放[22]。雞血藤醇提取物有明顯的補血作用，亦能抑制花生四烯酸、內源性二磷酸腺苷等釋放，發揮抗血小板聚集作用[23]；其水提物可降低TNF-α、人核轉錄因子κBp65（NF-κBp65）及白細胞介素1β（IL-1β）在大鼠腦內海馬區的表達，以抑制炎癥反應發揮抗抑郁作用[24]。

本研究結果顯示，治療4周后，觀察組的總有效率為93.75%（30/32），對照組為87.50%（28/32），組間比較（秩和檢驗），觀察組的臨床療效明顯優于對照組；且觀察組在改善國際不寧腿綜合征嚴重程度評定量表（IRLS）評分、24 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評分、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分和中醫證候積分以及血清IL-6、CRP、TNF-α等炎癥因子水平方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。表明在普拉克索緩釋片治療基礎上加用柴胡疏肝散加味方可進一步改善患者RLS 的嚴重程度、抑郁程度及睡眠質量，提高RLS 抑郁情緒患者的生活質量，同時提示抑制炎癥因子表達可能是其發揮治療作用的機制，相比單純西藥治療，其療效更佳，值得臨床推廣應用。

不足之處在于，本研究僅納入64 例在本院接受治療、病程為3～24 個月的RLS 抑郁情緒患者，樣本量較少，且僅為單中心研究，也未納入病程更長的患者，故確切的結論有待未來開展多中心、大樣本以及納入更長病程的RLS 抑郁情緒患者的隨機對照研究來加以證實。