“行水通歧方”聯合宮腹腔鏡治療輸卵管積水性不孕的臨床觀察

鐘鈺， 曾元青， 馮婉瑩， 葉敦敏

（1.廣州中醫藥大學第三臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東廣州 510375）

輸卵管積水是常見的輸卵管性疾病，可導致輸卵管性不孕。輸卵管積水約占輸卵管性不孕的10%～30%[1]。輸卵管積水不僅影響輸卵管傘端的拾卵功能，還影響胚胎的質量和著床。目前，對于有自然妊娠需求的女性臨床多采用宮腹腔鏡下輸卵管造口術，但依據術后隨訪情況，部分患者再次發生盆腔粘連或輸卵管傘端積水的復發率較高[2]。中醫治療該病具有較豐富的臨床經驗，其優勢主要體現在恢復輸卵管生理功能、改善盆腔內的微環境、調節人體各臟腑功能等方面。中醫認為，該病多為盆腔炎性疾病后遺癥，患者多因正氣未復，余邪未盡而致氣機不暢，水濕停聚，瘀血阻滯，蘊結胞宮、胞脈而表現為本虛標實之證，治療當以益氣健脾、行氣利水、活血通絡為法。葉敦敏教授以《太平惠民和劑局方》的四君子湯為基礎化裁而成的“行水通歧方”聯合宮腹腔鏡下輸卵管造口術治療輸卵管積水性不孕，取得了較好的療效?；诖耍狙芯坎捎没仡櫺匝芯糠椒?，根據有無服用中藥3 個周期，將2018年5月至2021年11月期間廣州中醫藥大學第三附屬醫院婦二科收治的輸卵管積水性不孕氣滯濕阻證患者分為治療組和對照組，比較2 組的療效差異，以評價“行水通歧方”聯合宮腹腔鏡治療輸卵管積水性不孕氣滯濕阻證患者的臨床應用價值，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組回顧性收集2018年5月至2021年11月期間廣州中醫藥大學第三附屬醫院婦二科收治的輸卵管積水性不孕氣滯濕阻證患者共106 例，其中失訪4 例，最終納入102 例。隨訪時間為術后1年，根據有無服用中藥3個周期將患者分為治療組53例和對照組49例。本研究符合醫學倫理學要求并通過廣州中醫藥大學第三附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（批件號：YJ-KY-20220628-001）。

1.2 診斷標準

1. 2. 1 西醫診斷標準 （1）輸卵管積水性不孕診斷標準：根據第2版《婦產科疾病診斷標準》[3]制定的輸卵管積水性不孕診斷標準。①臨床表現：育齡期女性性生活正常，配偶生殖功能正常，未避孕1年未孕；②婦科檢查：子宮一側或兩側捫及長圓形囊性腫塊，大多不活動，無壓痛；③超聲檢查或輸卵管造影提示輸卵管積水；④腹腔鏡檢查證實單側或者雙側輸卵管積水。（2）慢性子宮內膜炎診斷標準：目前診斷慢性子宮內膜炎的金標準為內膜的漿細胞染色和計數，但仍有較多爭議。根據文獻對于慢性子宮內膜炎的診斷[4-5]，本研究的診斷標準為宮腔鏡下取活檢送CD138 免疫組化，結果提示400 倍高倍鏡視野下，子宮內膜間質中出現5 個或5個以上典型的陽性漿細胞。（3）輸卵管盆腔病變分級標準：根據1990年美國生殖學會對輸卵管盆腔病變的分級標準分為輕度、中度、重度3 級[6]。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中的有關內容擬定氣滯濕阻證的中醫辨證標準。主癥：①婚久不孕；②下腹疼痛；③腰骶酸脹不適；④帶下量多。次癥：①經血色暗，夾有血塊；②肢體困重；③胸悶、善太息；④大便不爽或黏；⑤胸脅乳房脹痛。舌脈象：舌淡紅或舌紅，苔薄膩，脈弦滑。其中主癥①為必須具備，②、③、④至少具備1項，次癥中具備任意2項，結合舌脈，即可做出診斷。

1.3 納入標準①符合輸卵管積水性不孕診斷標準和氣滯濕阻證的中醫辨證標準；②男方精液常規檢查未見明顯異常；③月經周期、經期規律；④有生育需求，依從性好，能按要求定期隨訪，臨床資料收集完整的患者。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患者；②合并子宮腺肌癥或卵巢子宮內膜異位囊腫的患者；③因排卵障礙導致的不孕患者；④合并異常子宮出血的患者；⑤合并卵巢早衰的患者；⑥因子宮畸形影響胚胎著床條件而導致的不孕患者；⑦存在嚴重軀體疾病，不能承受妊娠的患者；⑧依從性差，未能按要求定期隨訪，或臨床資料收集不完整的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 于宮腹腔鏡下行輸卵管傘端電凝成型術，術畢予丹參注射液沖洗盆腔。具體手術方法：術前進行常規檢查以排除手術禁忌癥，手術時間選擇月經干凈后3～7 d 內且避免性生活，術中患者取膀胱截石位，麻醉成功后在臍輪上緣取一個約10 mm大小的切口，穿入直徑為10 mm的套管針，充入CO2氣體2 L，形成人工氣腹，再分別于麥氏點、反麥氏點置入5 mm 的套管針。置入腹腔鏡后依次評估子宮、輸卵管、卵巢及盆腔粘連情況，觀察有無子宮附件腫物及子宮內膜異位癥等。待全面評估完盆腔情況后自宮頸注入美藍液+生理鹽水（20 mL）+地塞米松（5 mg）+慶大霉素（8萬U），腹腔鏡下觀察輸卵管是否通暢。擴宮條按順序依次擴張宮頸至6.5號，以生理鹽水為膨宮介質，膨宮壓力為100 mmHg。置入宮腔鏡，依次檢查宮頸管、宮腔形態以及有無贅生物、子宮內膜厚薄及缺損情況、雙側宮角及雙側輸卵管開口等。若宮腔無異常則以微鉗鉗取少許內膜，送病理檢查及行CD138 免疫組化。撤宮腔鏡后上置舉宮器，若盆腔見粘連則于腹腔鏡下鈍銳性分離各部粘連，恢復盆腔基本正常解剖結構，評估輸卵管積水嚴重程度。用分離鉗在輸卵管盲端最薄弱的部位撕開輸卵管傘端小口，將分離鉗置入輸卵管傘端將其撐開，不做縫合。見美藍液體流出后將傘端外翻呈袖口狀，電凝傘端漿膜面，使其外翻固定。術畢予丹參注射液60 mL沖洗盆腔。術后處理：術后常規使用抗生素預防感染24 h，待下次月經干凈后備孕，隨訪術后妊娠情況。術后病理及CD138免疫組化提示子宮內膜炎者予抗生素治療。

1.5.2 治療組 在對照組的基礎上術后予“行水通歧方”治療。“行水通歧方”的藥物組成：黨參20 g、五指毛桃20 g、茯苓15 g、丹參15 g、穿破石15 g、救必應15 g、毛冬青15 g、路路通10 g、桑寄生10 g、甘草片6 g。上述中藥均由廣州中醫藥大學第三附屬醫院中藥房提供。每日1劑，常規煎取400 mL，分早晚2次溫服。于手術后月經來潮第3天開始口服，服用21 d后停服，若妊娠者則予安胎治療，未妊娠者至少連續治療3個月經周期。

1.6 觀察指標

1. 6. 1 妊娠結局及輸卵管積水復發情況 妊娠6 周左右，經陰道彩超可見宮內胚胎原始心管搏動即判定為宮內妊娠；異位妊娠指經陰道彩超提示宮腔外可見含有卵黃囊和（或）胚芽的孕囊。宮內妊娠率＝宮內妊娠患者例數/該組病例數×100%；異位妊娠率＝異位妊娠患者例數/該組病例數×100%；未自然妊娠患者的輔助生殖技術（assisted reproductive technologies，ART）助孕成功率（即ART妊娠率）＝ART助孕妊娠患者例數/該組宮內妊娠患者病例數×100%；未妊娠患者的輸卵管積水復發率＝未妊娠輸卵管積水復發患者例數/該組未妊娠患者病例數×100%。

1.6.2 卵巢儲備功能評估 采用抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）值評估患者的卵巢儲備功能。分別于治療前后由廣州達安臨床檢驗中心采用化學發光免疫分析法進行血清AMH 水平檢測。

1. 6. 3 子宮內膜容受性評估 采用子宮內膜厚度、子宮動脈搏動指數（plusatility index，PI）及子宮動脈阻力指數（resistance index，RI）評估患者的子宮內膜容受性。采用GEE6 Voluson 彩色多普勒超聲診斷儀檢查，于治療前后窗口期（月經周期第20～24 天），檢測2 組患者的子宮內膜厚度、PI 及RI值。

1.6.4 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中的相關內容制定中醫證候積分量表，根據癥狀的嚴重程度分無、輕度、中度、重度4 級，主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計為0、1、2、3 分。分別于治療前后評價2組患者的中醫證候積分。

1.7 統計方法應用SPSS 26.0統計學軟件進行數據的統計分析。符合正態性分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；不符合正態性分布的計量資料，以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內比較采用Wilcoxon 檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，當樣本量≥40，25%的頻數小于5 的情況下，采用Fisher 確切概率法，使用列聯表卡方檢驗進行亞組分析；等級資料組間比較采用秩和檢驗；影響因素分析采用多元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較表1結果顯示：2組患者的年齡、不孕年限、不孕情況（原發性不孕或繼發性不孕）、子宮內膜炎情況、輸卵管盆腔病變情況等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組輸卵管積水性不孕患者基線特征比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility[M（P25，P75）]

2.2 2 組患者妊娠結局及未妊娠輸卵管積水復發情況比較表2 結果顯示：治療組宮內妊娠率為71.7%（38/53），異位妊娠率為7.5%（4/53），未妊娠率為20.8%（11/53）；對照組宮內妊娠率為32.7%（16/49），異位妊娠率為16.3%（8/49），未妊娠率為51.0%（25/49）；經亞組分析后，治療組的宮內妊娠率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組ART 助孕成功率為31.6%（12/38），對照組為37.5%（6/16），差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組未妊娠輸卵管積水復發率為18.2%（2/11），明顯低于對照組的60.0%（15/25），差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組輸卵管積水性不孕患者1年內妊娠情況及輸卵管積水復發情況比較Table 2 Comparison of pregnancy and recurrence within one year between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility[例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫證候積分比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前下降（P＜0.05），且治療組對中醫證候積分的下降作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組輸卵管積水性不孕患者治療前后中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment （±s，分）

表3 2組輸卵管積水性不孕患者治療前后中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數/例53 49治療前12.91±2.73 13.65±2.29治療后7.11±2.26①②9.10±2.65①

2.4 2 組患者治療前后血清AMH 水平比較表4結果顯示：治療前，2 組患者血清AMH 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清AMH 水平均較治療前升高（P＜0.05），且治療組對血清AMH水平的升高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組輸卵管積水性不孕患者治療前后血清抗苗勒氏管激素（AMH）水平比較Table 4 Comparison of anti-Mullerian hormone（AMH）level between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment [M（P25，P75），（ng·mL-1）]

2.5 2 組患者治療前后子宮內膜厚度、PI 及RI 值比較表5 結果顯示：治療前，2 組患者的子宮內膜厚度、PI 及RI 值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的子宮內膜厚度均較治療前升高（P＜0.05），PI、RI 值均較治療前下降（P＜0.05），且治療組對子宮內膜厚度的升高作用及對PI、RI 值的下降作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組輸卵管積水性不孕患者治療前后子宮內膜厚度、子宮動脈搏動指數（PI）及子宮動脈阻力指數（RI）值比較Table 5 Comparison of endometrial thickness，and pulsatility index（PI）and resistance index（RI）of uterine artery between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment [±s或M（P25，P75）]

表5 2組輸卵管積水性不孕患者治療前后子宮內膜厚度、子宮動脈搏動指數（PI）及子宮動脈阻力指數（RI）值比較Table 5 Comparison of endometrial thickness，and pulsatility index（PI）and resistance index（RI）of uterine artery between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment [±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數/例53 53 49 49子宮內膜厚度/mm 7.62±0.76 10.13±1.86①②7.55±0.60 9.25±1.34①PI 1.92（1.90，1.97）1.38（1.36，1.42）①②1.92（1.86，1.98）1.78（1.75，1.86）①RI 0.66（0.59，0.70）0.56（0.52，0.64）①②0.66（0.65，0.69）0.65（0.60，0.69）①

2. 6 妊娠結局的影響因素分析表6 結果顯示：經多元Logistic 回歸分析發現，年齡、服用中藥與否、輸卵管盆腔病變程度是影響宮內妊娠的重要因素（P＜0.01）。不孕年限、AMH、不孕情況、術后輸卵管通暢情況、子宮內膜炎不是宮內妊娠的重要影響因素（P＞0.05），且以上因素均不是異位妊娠的重要影響因素（P＞0.05）。

表6 輸卵管積水性不孕患者妊娠結局的多元Logistic回歸分析結果Table . Results of multivariate logistic regression analysis of pregnancy outcomes in patients with hydrosalpinx-caused infertility

3 討論

輸卵管腔的通暢、平滑肌細胞的蠕動、上皮細胞中纖毛的推動是成功妊娠的必需條件。當病原體感染了輸卵管以后，急性炎性滲出物充滿輸卵管，形成輸卵管積膿，從而形成炎性栓塞，導致傘端閉鎖，管腔內的膿腫吸收，滲出物溶解形成清澈液體，即為輸卵管積水。此外，慢性輸卵管炎時，輸卵管管腔中滲出液、漏出液不斷積聚，導致傘端發生粘連或閉鎖，也可導致輸卵管積水[8]。

輸卵管積水除了影響輸卵管的功能外，還直接對胚胎產生毒性作用、降低子宮內膜容受性、機械刺激子宮收縮、影響卵巢血供等，從而影響胚胎質量和著床[9]。對于有自然生育需求女性的輸卵管積水性不孕的治療，除了需要恢復輸卵管及盆腔的解剖結構，還需要恢復輸卵管的生理功能以及創造有利于胚胎著床的宮內外環境。宮腹腔鏡聯合探查術下行輸卵管造口術是輸卵管積水性不孕患者自然妊娠的重要治療手段。在宮腹腔鏡下不僅可以觀察輸卵管的形態，了解輸卵管的通暢情況、輸卵管積水的大小以及與卵巢、盆腔的粘連情況，同時也可以恢復輸卵管及盆腔的正常解剖形態，改善盆腔以及宮腔環境。臨床輸卵管造口術常采用電凝成型術及縫合成型術。多項研究表明，縫合成型術后1年累計自然妊娠率分別為29.72%以及34.65%[10-11]。然而造口術后積水復發率高、輸卵管功能恢復欠佳、輸卵管易再發粘連成為術后需要關注的重要問題。本研究采用電凝成型術聯合“行水通歧方”治療，1年累計自然妊娠率可達68.4%，而未妊娠患者的輸卵管積水復發率為18.2%。

輸卵管積水屬于盆腔炎性疾病后遺癥范疇。中醫認為，該病多為正氣未復，余邪未盡而致氣機不暢，水濕停聚，瘀血阻滯，蘊結胞宮、胞脈而表現為本虛標實之證。本虛方面多以脾虛為主，標實方面臨床可見濕熱蘊結、氣滯血瘀以及寒濕凝滯等。《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》曰：“血不利則為水”；尤在涇注云：“曰血分者，謂雖病于水，而實出于血也，故治療當血水同治。”可見血水同源，水濕與瘀血皆屬于陰邪之類，均可導致氣機阻滯，津液滲澀，著而不去，留滯“兩歧”，胞絡瘀阻而無以攝精成孕。故應采用祛濕與活血之法，使得氣血流通，沖任調和，脈絡通暢。本研究的“行水通歧方”由《太平惠民和劑局方》的四君子湯化裁而來，以取其益氣健脾之功，脾氣健運則氣機暢通，水液布散通利，而無水濕停滯之患，加用活血行氣、清熱利濕之品，則全方共奏益氣健脾、行氣利水、活血通絡之功效。方中黨參健脾補肺，生津養血，其可健脾氣以生血，補肺氣以助血運，從而促進氣血的流通。五指毛桃健脾利濕，行氣通絡，其有補氣之功而無生熱之虞，補益中焦的同時行氣利濕，使得補而不滯，扶正不留邪。研究[12]表明，五指毛桃具有一定抗炎及鎮痛作用，并且能夠有效增加巨噬細胞等免疫相關指標的含量。茯苓利水滲濕，健脾安神，其藥性平和，滲利水氣而不傷正氣。方中丹參主心腹邪氣，破癥除瘕，祛瘀生新而不傷正，《本草綱目》謂其能“破宿血，補新血”。藥理研究表明，丹參具有抗炎作用，能抑制活性氧自由基對輸卵管上皮細胞的過度損傷，改善組織粘連和纖維化，以及幫助恢復輸卵管上皮和纖毛的功能。本研究術畢予丹參注射液沖洗盆腔，對輸卵管造口術后防粘連、促進術后妊娠具有重要作用，已有研究[13]表明，丹參注射液可提高術后妊娠率。穿破石祛風利濕，散瘀止痛，止咳化痰。救必應清熱解毒，利濕止痛，其作為嶺南道地藥材，性味苦寒，清熱止痛同時兼具理氣之效。久病瘀而化熱，而毛冬青可清熱解毒，活血通脈，一方面可清熱利濕，使得熱隨濕泄，另一方面又能清熱活血，使瘀隨熱消。現代藥理研究[14]表明，毛冬青具有抗炎、抗凝、改善免疫，對抑制金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等病菌方面具有良好效果，而金黃色葡萄球菌為盆腔炎性疾病的內源性病原體。路路通祛風活絡，利水通經，《綱目拾遺》言：“其性大能通十二經穴”，此外，路路通可疏肝理氣，調達情志，路路通與丹參合用可增強活血化瘀、利水通絡之功，使得胞絡通暢，血行順暢?，F代藥理研究表明，路路通中的沒食子酸可以抑制病原微生物，以及通過降低毛細血管的通透性，抑制炎性介質分泌及滲出，從而改善盆腔環境[15]。桑寄生補肝腎，強筋骨，于通利之中又具補益之功。甘草調和諸藥。全方合用，行氣利水而不傷陰，活血通絡而不傷正，使得沖任充盈，胞脈通利。此外，本研究中藥服藥時間為月經來潮第3 天，連續服用21 d，于經前期停用，旨在考慮胚胎著床時間一般為受精后6～7 d，為時刻顧護胎元，故慎用滑利、祛瘀、耗氣、散氣之品。

抗苗勒氏管激素（AMH）是評估卵巢儲備功能最直接和敏感的指標，且不受時間限制[16]。本研究結果表明，2組患者經治療后卵巢儲備功能均顯著提高，考慮輸卵管積水可能對卵巢儲備功能有不良影響，手術后配合中藥治療可以一定程度改善患者的卵巢功能。評估子宮內膜容受性常采用子宮內膜厚度、子宮內膜形態、子宮內膜容積或子宮動脈血流動力學參數等指標[17]。本研究結果表明，2組患者治療后均可提高子宮內膜厚度，改善子宮動脈血流灌注，且治療組能顯著提高子宮內膜容受性。此外，通過多元Logistic 回歸分析發現，一方面，隨著年齡的增加宮內妊娠率呈下降趨勢；另一方面，盆腔病變程度越重，越影響術后的宮內妊娠率；而術后服用中藥可以提高宮內妊娠率。

綜上所述，“行水通歧方”聯合宮腹腔鏡可一定程度上改善輸卵管積水性不孕患者的卵巢儲備功能，提高子宮內膜容受性，提高宮內妊娠率，降低未妊娠患者的輸卵管積水復發率。由于本研究屬于回顧性研究，易受偏倚因素影響，且樣本量偏小，后續需提高樣本量及進行前瞻性研究以進一步評價宮腹腔鏡聯合“行水通歧方”對輸卵管積水性不孕患者的臨床應用價值。