補陽還五湯聯合巴曲酶對突發性耳聾患者中醫證候、聽力水平及血清ET-1、CysC、MMP-2的影響

李菁， 蘇濤， 張舜， 齊耀悅， 王科

（1.陜西中醫藥大學附屬醫院耳鼻喉科，陜西咸陽 712000；2.安康市中醫醫院耳鼻咽喉科，陜西安康 725000）

突發性耳聾（sudden deafness，SD）是一種突然發生的發病原因不明的感音神經性聽力損失的聽力障礙性疾病，也稱之為特發性耳聾，是耳鼻喉科常見的一種疾病[1]。患者發病后表現為典型的聽力下降、耳鳴、耳悶、眩暈、惡心、嘔吐等癥狀，嚴重影響患者的生命健康和日常活動，對患者的正常社交狀態產生較大的不利影響[2]。根據相關的流行病學調查[3]顯示，近年來突發性耳聾的發病率呈現逐年升高的趨勢，有著較為龐大的發病人群，已成為社會普遍關注的公共衛生健康問題。該病確診后應立即給予積極有效的干預治療，以期在短期內恢復患者的聽力[4]。相關研究[5]認為，突發性耳聾患者中血液黏度增加，可能與該病的發生有一定關聯。巴曲酶是一種新型的抗凝血藥物，具有降低血黏度、分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成等藥理活性，是目前治療突發性耳聾的常用藥物[6]。隨著臨床應用的增多，單純的巴曲酶治療也存在療效不足的問題，僅能緩解患者的癥狀，難以實現根治的目的。中醫對于這種難治性疾病有豐富的治療手段，認為該病的發生是由于氣血失調、血瘀痰濁、耳脈不通等導致，治療時應以補益氣血、活血祛瘀為主要原則。補陽還五湯為中醫經典方劑，具有良好的益氣活血、行氣通絡功效，在氣滯血瘀型病證治療中有良好療效[7]。為此，本課題組以突發性耳聾患者為研究對象，在巴曲酶的基礎上聯合補陽還五湯治療，以綜合評估其臨床療效。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年8月至2019年8月陜西中醫藥大學附屬醫院耳鼻喉科收治的92例氣滯血瘀型突發性耳聾患者為研究對象。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各46例。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參照《美國突發性聾臨床實踐指南（2019）》[8]中有關突發性耳聾的診斷標準；中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中有關氣滯血瘀型暴聾的中醫辨證標準。

1.3 納入標準①符合上述突發性耳聾的診斷標準和氣滯血瘀型的中醫辨證標準；②均為成年患者，年齡范圍為18～65 歲；③對補陽還五湯、巴曲酶等藥物無過敏和禁忌癥；④人口學資料完整；⑤對研究內容知情，自愿參加本研究并簽署相關知情同意書的患者。

1.4 排除標準①非突發性耳聾患者；②其他疾病導致的聽力下降、耳鳴、耳悶、眩暈、惡心的患者；③入組前接受其他藥物治療的患者；④存在嚴重肝腎功能衰竭的患者；⑤對本研究試驗藥物過敏的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦依從性差，未嚴格執行治療方案的患者；⑧中途因各種原因自行退出研究的患者。

1.5 治療方法

1. 5. 1 對照組 給予巴曲酶靜脈滴注治療。用法：將巴曲酶注射液（北京托畢西藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20030295；規格：0.5 mL：5 BU）+0.9%氯化鈉注射液（安徽雙鶴藥業有限責任公司生產，批準文號：國藥準字H34023608）250 mL 中稀釋后靜脈滴注，滴注時間不少于60 min。首次劑量為10 BU，維持劑量每次5 BU，隔日1次。15 d為1個療程，連續治療3個療程。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上聯合補陽還五湯治療。方藥組成：黃芪15 g、當歸尾12 g、赤芍12 g、地龍10 g、川芎10 g、紅花6 g、桃仁6 g、甘草6 g。上述中藥由陜西中醫藥大學附屬醫院中藥房提供。每日1 劑，常規煎取300 mL 藥汁，分2 次于早晚飯后服用。15 d 為1 個療程，連續治療3個療程。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 臨床療效評價 參照《突發性聾的高壓氧治療專家共識（2018）》[10]制定療效評價標準。①顯效：治療后患者的聽力下降、耳鳴、耳悶、眩暈、惡心等癥狀完全消退，聽力指標水平恢復至正常值；②有效：治療后患者的聽力下降、耳鳴、耳悶、眩暈、惡心等癥狀均有顯著減輕，且聽力指標水平顯著改善；③無效：治療后患者的表觀癥狀、聽力水平均無明顯改善。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6.2 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]制定中醫證候評分量表，分別于治療前和療程結束后1 d 對2 組患者的耳聾耳悶、頭暈耳鳴、口苦咽干、舌紅苔黃等中醫證候進行量化評分，根據癥狀的嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4 級，分別計為0、1、2、3 分；得分越高，表示癥狀越嚴重。

1.6.3 聽力水平檢測 采用TD-5000型聽力檢測儀（武漢醫捷迅安醫療設備有限公司生產）檢測2組患者治療前后的相關聽力指標，包括純音聽覺閾值（pure tone auditory threshold，PTA）、聽覺誘發電位（auditory evoked potential，AEP）、聽覺腦干反應（auditory brainstem response，ABR），并進行組間比較。

1.6.4 血清學指標檢測 采集患者治療前后的空腹靜脈血，以美國西格瑪公司生產的3K-10 型多功能離心機離心（轉速3 000 r/mim、離心半徑5 cm、離心15 min）分離血清，得到血清上清液標本。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測患者的血管內皮素1（vascular endothelin 1，ET-1）、血清胱抑素C（serum cystatin C，CysC）、基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2）水平，檢測儀器為BK-SY96A+型多功能酶標儀（山東博科醫療設備公司），試劑盒由海科澄維生物科技有限公司提供。

1.6.5 安全性評價 觀察2 組患者治療期間不良反應發生情況，計算2 組患者的不良反應發生率，評價2組治療方案的安全性。

1.7 統計方法應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組46例患者中，男24 例，女22 例；年齡18 ～70 歲，平均（49.98±9.16）歲；病程3 ～9 周，平均（6.28±1.97）周；患耳情況：左耳18例，右耳15例，雙耳13例；基礎疾病：高血壓5 例，糖尿病6 例，高血脂5 例。對照組46 例患者中，男21 例，女25 例；年齡18 ～70歲，平均（51.89±9.72）歲；病程3 ～9周，平均（6.03 ± 1.93）周；患耳情況：左耳16 例，右耳13 例，雙耳17 例；基礎疾病：高血壓6 例，糖尿病4 例，高血脂6 例。2 組患者的性別、年齡、病程、患耳情況及基礎疾病等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療3個療程后，觀察組的總有效率為91.30%（42/46），對照組為71.74%（33/46），組間比較（χ2檢驗），觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組突發性耳聾患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with sudden deafness [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫證候積分比較表2結果顯示：治療前，2 組患者的耳聾耳悶、頭暈耳鳴、口苦咽干、舌紅苔黃等各項中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的耳聾耳悶、頭暈耳鳴、口苦咽干、舌紅苔黃等各項中醫證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組突發性耳聾患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with sudden deafness before and after treatment（±s，分）

表2 2組突發性耳聾患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with sudden deafness before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例46 46耳聾耳悶治療前2.59±0.41 2.52±0.47 0.761 0.449治療后0.56±0.14①②0.78±0.25①5.208 0.000頭暈耳鳴治療前2.48±0.49 2.53±0.45 0.510 0.611治療后0.65±0.18①②0.84±0.25①4.813 0.000口苦咽干治療前2.52±0.48 2.46±0.49 0.593 0.554治療后0.72±0.21①②0.95±0.27①4.560 0.000舌紅苔黃治療前2.43±0.51 2.49±0.50 0.569 0.570治療后0.83±0.26①②1.05±0.32①3.619 0.000

2.4 2組患者治療前后聽力水平比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的PTA、AEP、ABR 等聽力指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的PTA、AEP、ABR 等聽力指標均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組突發性耳聾患者治療前后聽力水平比較Table 3 Comparison of hearing level between the two groups of patients with sudden deafness before and after treatment（±s）

表3 2組突發性耳聾患者治療前后聽力水平比較Table 3 Comparison of hearing level between the two groups of patients with sudden deafness before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例46 46 PTA/dB治療前52.59±6.34 53.52±6.41 0.474 0.637治療后23.56±4.84①②29.08±5.21①5.265 0.000 AEP/dB治療前91.18±10.28 90.28±9.97 0.426 0.671治療后55.25±6.18①②59.84±6.25①3.542 0.001 ABR/ms治療前8.52±2.48 8.86±2.59 0.643 0.522治療后3.72±1.01①②4.55±1.27①3.469 0.001

2.5 2組患者治療前后血清ET-1、CysC、MMP-2水平比較表4 結果顯示：治療前，2 組患者血清ET-1、CysC、MMP-2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清ET-1、CysC、MMP-2水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組突發性耳聾患者治療前后血清ET-1、CysC、MMP-2水平比較Table 4 Comparison of serum ET-1，CysC and MMP-2 levels between the two groups of patients with sudden deafness before and after treatment[±s，（ng·mL-1）]

表4 2組突發性耳聾患者治療前后血清ET-1、CysC、MMP-2水平比較Table 4 Comparison of serum ET-1，CysC and MMP-2 levels between the two groups of patients with sudden deafness before and after treatment[±s，（ng·mL-1）]

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例46 46 ET-1治療前79.52±8.39 80.87±8.11 0.785 0.435治療后43.51±5.89①②49.92±6.01①5.166 0.000 CysC治療前4.62±1.10 4.78±1.09 0.701 0.485治療后2.29±0.58①②2.88±0.67①4.516 0.000 MMP-2治療前128.43±14.42 127.26±13.48 0.402 0.688治療后63.75±8.01①②71.55±8.20①4.615 0.000

2. 6 2 組患者不良反應發生率比較表5 結果顯示：治療期間，觀察組的不良反應發生率為13.04%（6/46），對照組為8.70%（4/46），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組突發性耳聾患者不良反應發生率比較Table 5 Comparison of the incidence of adverse reaction between the two groups of patients with sudden deafness[例（%）]

3 討論

突發性耳聾是耳鼻喉科的一種常見疾病，臨床對于該病的研究也在不斷的深入，但對于突發性耳聾的發病機制尚未完全明確。現有的報道認為有多種因素參與并導致突發性耳聾的發生，目前主要認可的致病因素包括外界病毒等致病微生物的感染、自身免疫功能障礙、耳膜迷路破裂、耳部神經功能傳導障礙、血液微循環障礙等[11]。基于這些發病原因，臨床主要采取的治療手段包括糖皮質激素、神經營養藥物治療以及高壓氧療等手段[12]。巴曲酶也是治療突發性耳聾的常用藥物，該藥是從一種矛頭蛇蛇毒中分離純化得到的新型蛋白，本質上為類凝血酶，為絲氨酸蛋白酶的一種，藥理作用類似溶栓藥物[13]。當其進入機體后，可增強纖溶系統的活性，降低纖維蛋白原的水平，使得纖維蛋白原裂解成小的片段，進而可被快速地降解，避免血栓或栓塞性物質的生成，降低患者的血液黏稠度，從改善患者血流動力學紊亂狀態的角度對突發性耳聾發揮治療作用[14]。本研究中的對照組以單純的巴曲酶治療，患者的總有效率為71.74%，表明該藥治療突發性耳聾具有一定的療效，但仍有較大提升的空間。

突發性耳聾屬于中醫“暴聾”“風聾”的范疇。中醫理論認為，該病病機主要為患者受風熱之邪侵襲及肝經之火上炎影響，致使氣血失調，痰火郁結而引起氣滯血瘀、耳竅阻塞和清竅蒙蔽而發為本病[15]。因此，多數學者認為突發性耳聾發病的關鍵環節為氣滯血瘀、脈絡不通，治療時應側重于益氣固本、活血祛瘀、行氣通絡[16]。為此，本研究的觀察組聯合補陽還五湯治療，結果顯示，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明補陽還五湯對于突發性耳聾有良好的治療效果。補陽還五湯為中醫經典方劑，出自中醫典籍《醫林改錯》，是良好的理血劑，全方由黃芪、當歸尾、地龍、川芎、紅花、赤芍、桃仁、甘草等中藥材組成。方中黃芪是補益元氣、扶正固本之良藥，用之可達氣旺血行、瘀去絡通的作用；當歸尾具有補血活血、益氣養陰之功效，地龍具有通經活絡、清熱熄風之功效，川芎、桃仁、紅花則是活血行氣、祛瘀止痛、逐瘀通經之良藥，而赤芍具有清熱涼血、散瘀止痛之功效，甘草可補脾益氣、理氣寬中、調和諸藥。全方諸藥配伍，共奏補益元氣、活血祛瘀、行氣通絡之功效[17-18]，進而對突發性耳聾發揮良好的治療效果。

本研究結果顯示，2 組患者治療后的耳聾耳悶、頭暈耳鳴、口苦咽干、舌紅苔黃等各項中醫證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。同時，2 組患者治療后的純音聽覺閾值（PTA）、聽覺誘發電位（AEP）、聽覺腦干反應（ABR）等聽力指標均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。分析其原因，這可能是觀察組采取補陽還五湯聯合巴曲酶的中西醫結合治療，巴曲酶可從改善血流動力學紊亂狀態的角度迅速緩解突發性耳聾癥狀，而補陽還五湯則可從中醫病機出發，通過益氣活血、行氣通絡功效而發揮根本治療作用，兩者聯合應用可充分發揮中西醫結合治療的優勢，從而達到標本兼治的目的。因此，觀察組治療后的中醫證候及聽力水平均得到顯著改善。

血管內皮素1（ET-1）是反映血管內皮功能的重要標志物，在突發性耳聾患者中主要通過腦小動脈收縮導致腦微循環障礙及炎癥反應等機制產生神經損害作用[19]。突發性耳聾的發生也會引起機體的多種血清學指標水平的異常改變，其中，胱抑素C（CysC）是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在正常機體中處于較低水平，而當其在機體內水平升高時則提示處于炎癥反應和微血管損傷狀態[20]。基質金屬蛋白酶2（MMP-2）是基質金屬蛋白酶家族中的一員，主要由中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞等介導炎癥的細胞分泌產生，在炎癥反應時MMP-2為高表達，并能進一步促進炎癥反應的進行[21]。本研究中，觀察組治療后的血清ET-1、CysC、MMP-2 水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明補陽還五湯能夠有效降低患者血清炎癥因子水平，從分子生物學角度證實了補陽還五湯治療突發性耳聾的良好效果。而在治療安全性評估方面，觀察組增加補陽還五湯治療，患者并未出現新的嚴重不良反應，充分體現了中醫治療突發性耳聾在安全性方面的優勢。

綜上所述，補陽還五湯聯合巴曲酶治療突發性耳聾療效顯著，能有效改善患者的中醫證候，提高患者聽力水平，改善血清學指標，并且具有較高的安全性，值得臨床進一步推廣應用。