國家專利數據庫中骨關節炎外用方的用藥規律探討

陳全達， 余闐， 饒勤

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.廣東省深圳市中醫院，廣東深圳 518033）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種關節退行性疾病，以關節軟骨損傷的變性與破壞及骨骼過度增長為主要特點[1]。臨床上，OA 多表現為關節腫大、酸痛、僵硬以及活動受限等癥狀，可因天氣改變而致病癥的加劇。2019年全球約有3 億OA患者[2]，而我國2012年已約有3%的人患有OA[3]。目前臨床治療OA，西醫多采用以口服止痛藥、外用止痛劑等保守治療為主，病情嚴重者可采用關節腔內注射給藥、手術治療等方式[4]。中醫學中，OA 可歸屬于“骨痹”范疇。中醫治療OA 也以內服和外用藥物為主要治療方法。研究顯示，外用中藥可改善OA 的臨床癥狀，具有較好的應用前景[5]。目前，已有學者分析總結中藥外用方治療OA 的研究[6-7]，但有關專利中藥外用方治療OA 的用藥規律未見報道。國家專利數據庫收錄了我國自1985年以來公布的全部專利信息，大部分專利中藥方已經過實驗或臨床驗證。本文采用數據挖掘的方法，探究專利數據庫中外用中藥方治療OA的用藥規律，以期為中藥治療OA提供參考，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料數據來源在國家知識產權局的專利檢索及分析系統（http://pss-system.cnipa.gov.cn）中，以“骨關節炎”“中藥”為關鍵詞，檢索從建庫至2022年12月所有治療OA 的中藥復方，再進一步篩選出使用方法為外用的中藥復方。

1.2 專利外用中藥復方資料數據的篩選納入以下治療OA 的專利外用中藥復方：（1）專利中藥方使用說明中，明確提到用于治療OA，且使用方法明確為外用，包括外敷、外涂、外搽、外洗、熏蒸、熨燙、離子導入、蠟療等；（2）專利復方有明確的中藥組成，包括中藥提取物；（3）中藥復方組成完全相同，但劑量、劑型不同的，僅納入1 項。（4）同一主方中，有加減變化的，納入主方進行統計。

排除以下治療OA的專利中藥復方：（1）劑型僅有內服制劑；（2）中藥復方中包含具有治療OA作用的西藥；（3）提取物來源不明；（4）僅使用單味藥；（5）說明書中無明確療效評分標準或評價標準。

1. 3 復方藥物名稱的規范化及錄入主要參考《中華人民共和國藥典》[8]和《中藥學》[9]，同時輔以《中華本草》[10]，對錄入的中藥名稱進行規范化處理，如將“懷牛膝”規范為“牛膝”，將“元參”規范為“玄參”，且生熟品分開統計，如“制川烏”“生川烏”。

由兩名研究者根據納入與排除標準進行中藥復方篩選，并將數據輸入至Excel 表中。交叉核對無誤后，導入古今醫案云平臺“醫案采集”模塊，再進行“標準化”處理，最后加入分析池。

1.4 統計學方法使用古今醫案云平臺“醫案大數據分析”中的“數據挖掘分析”模塊，對分析池中的數據進行各項分析。分析內容包括中藥使用頻次統計、中藥屬性統計、關聯規則分析、聚類分析、復雜網絡分析及方劑識別。關聯規則分析的原則為囊括最多配對藥物，設置支持度≥0.1，置信度≥0.7；聚類分析時，采用歐式距離-最長距離法；復雜網絡分析時，設置邊權重＞11。

2 結果

2.1 中藥使用頻次統計根據納入與排除標準，刪除重復中藥復方后，共納入治療OA的外用中藥復方專利72 項，涉及藥物284 味，用藥總頻次為905 次。單味藥使用頻次≥10 次的中藥有24 味，頻次居前4 位的分別為牛膝、威靈仙、紅花、當歸，具體見表1。

表1 治療骨關節炎（OA）的專利外用中藥復方藥物的分布（頻次≥10 次）Table 1 Distribution of the herbs with the medication frequency ≥10 times in the patented topical Chinese herbal compounds for the treatment of osteoarthritis

2.2 藥物的性味歸經分析治療OA 的專利外用中藥復方中，其藥物的四氣五味及歸經分析結果顯示，藥性以溫（391 次）、平（144 次）為主；藥味以辛（511次）、苦（371次）、甘（257次）為主；主要歸肝經（501 次），其次歸脾經（302 次）、腎經（279 次）。結果見圖1。

圖1 治療骨關節炎（OA）的專利外用中藥復方藥物的性味歸經分布的雷達圖Figure 1 Radar map for the distribution of the nature，flavor，and meridian tropism of the herbs in the patented topical Chinese herbal compounds for the treatment of osteoarthritis

2.3 藥物的功效分類分析治療OA 的專利外用中藥復方藥物的功效統計結果顯示，藥物主要可分為祛風除濕藥（110次）、強筋骨藥（83次）、補肝腎藥（74次）、祛風止痛藥（50次）、止痛藥（37次）、通經絡藥（35 次）、逐瘀通經藥（33 次）、溫經止痛藥（32次）。

2.4 藥物的聚類分析對治療OA 專利外用中藥復方藥物中用藥頻次居前16 位的藥物進行聚類分析，得到3組聚類組合。聚類組合1為補肝腎、強筋骨類藥物：骨碎補、續斷、杜仲、牛膝；聚類組合2為活血溫經通絡類藥物：紅花、當歸、透骨草、桂枝、白芷；聚類組合3為祛風除濕止痛類藥物：威靈仙、乳香、獨活、羌活、川芎、制川烏、制草烏。

2.5 藥物的關聯規則分析對納入的治療OA 專利外用中藥復方的藥物進行關聯規則分析，得到藥物配伍關聯規則12 條，同現頻次及支持度最高為川芎-牛膝、羌活-獨活藥對，具體結果見表2。

表2 治療骨關節炎（OA）的專利外用中藥復方藥物配伍的關聯規則分析Table 2 Association rules of the compatibility of medicines in the patented topical Chinese herbal compounds for the treatment of osteoarthritis

2.6 藥物的復雜網絡分析對治療OA 專利外用中藥復方藥物的復雜網絡分析結果顯示，外用方治療OA 的核心藥物組成為威靈仙、牛膝、川芎、獨活、羌活、紅花、當歸、乳香、沒藥，結果見圖2。

圖2 治療骨關節炎（OA）的專利外用中藥復方的核心藥物組成Figure 2 The core herbal group in the patented topical Chinese herbal compounds for the treatment of osteoarthritis

2.7 方劑識別分析使用方劑識別模塊，輸入核心藥物組成（威靈仙、牛膝、川芎、獨活、羌活、紅花、當歸、乳香、沒藥），結果顯示治療OA 專利外用中藥復方的核心藥物組成與《活人方》中的祛風越痹酒有42.86%的相似度。

3 討論

骨關節炎（OA）在中醫學中可歸屬“骨痹”范疇，臨床大多表現為肢體麻木無力、關節腫痛畸形、活動障礙等。中醫藥治療OA方法多樣，外治法有針灸、熏洗、推拿、針刀、膏藥、離子導入等，因療效顯著、不良反應較少等優點，受到醫患雙方的青睞[11]。在中藥外用方上，有單藥、藥對、復方等的應用。復方由多種藥物配伍組成，可達到增效和減毒的作用。

3. 1 治療OA 專利外用中藥復方藥物的頻次統計由使用頻次統計結果可知，牛膝、威靈仙、紅花、當歸使用頻次均大于20 次。牛膝，味苦、甘、酸，性平，歸肝腎二經[9]。《本草匯言》云：“是皆足三陰風濕寒熱之邪壅閉成痹之證，惟牛膝可以治之”[12]。可見牛膝可用于治療風濕寒熱之邪所致的痹證。馬篤軍等[13]的研究發現，牛膝醇提物能改善OA模型兔的炎癥狀態，改善關節粘連度，提高關節局部骨組織超微結構和增加骨密度。威靈仙，味辛、咸，性溫，歸膀胱經[9]。《本草匯言》云：“威靈仙主風濕痰飲之疾。治手足頑痹，……腰膝冷疼、胻踝酸痛等證，并皆治之”[12]，可見威靈仙能祛風除濕、通絡止痛。高晶等[14]的研究發現，威靈仙可明顯降低OA 大鼠基質金屬蛋白酶等因子的含量，促進透明質酸的分泌，使關節腔潤滑，延緩軟骨退變，保護關節軟骨。紅花，味辛，性溫，歸心、肝二經，能活血通經、祛瘀止痛，為行血和血之要藥[9]，因此多用于因瘀滯血脈經絡而引起的氣血不和、經絡不利之證。陳浩凡等[15]的研究發現，紅花黃色素可減輕白細胞介素1β（IL-1β）誘導的OA 關節軟骨細胞的自噬、凋亡，提示紅花黃色素具有抗體外骨關節炎軟骨細胞損傷的作用。當歸，味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾三經[9]。《景岳全書》云當歸：“佐之以補則補，故能養榮養血，補氣生精。佐之以攻則通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘攣、癱瘓、燥、澀等證”[16]，可見當歸具有補血活血、調經止痛、潤燥滑腸等功效。徐翀等[17]的研究發現，當歸多糖可有效降低IL-1β對軟骨細胞的損傷，增加軟骨細胞活性，抑制IL-1β引起的軟骨降解，從而起到緩解患者癥狀的作用。

綜上，治療OA專利外用中藥復方藥物的頻次統計結果提示，治療OA 可酌情選用牛膝、威靈仙、紅花、當歸等高頻藥物。

3.2 治療OA 專利外用中藥復方藥物的性味歸經分析根據性味歸經統計結果可知，溫性藥、平性藥的使用頻率較高。溫屬陽，溫性藥可祛寒補虛。平屬陰，平性藥多具有健脾、補虛之效。藥性以辛味、苦味、甘味為主。辛主發散、行氣，辛溫則可發散風寒。苦主泄、主燥、主堅，苦溫則燥濕。甘主補、主和、主緩，甘溫可緩寒邪所致的拘攣疼痛[18]。歸經頻率居前3位的為肝經、脾經、腎經。《素問·上古天真論》[19]云女子“七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，云丈夫“七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極”，可見老年人多肝腎不足，而OA 患者多為老年人。肝主筋，肝藏血；腎主骨，腎藏精。肝腎不足，則精血不足而致筋脈拘攣，發為痹病。肝主疏泄，脾主運化。肝氣不疏，則脾失運化，若水濕停滯于肢體經絡，則關節腫痛。孫艷秋等[20]認為，脾虛是OA的發病基礎，提出從脾論治骨關節炎。

由以上分析可知，臨床治療OA可多選用辛溫藥及歸肝脾腎三經的藥物。

3.3 治療OA 專利外用中藥復方藥物的功效歸類及聚類分析綜合功效歸類及聚類分析結果可知，祛風除濕止痛類藥物最多，第二為補肝腎、強筋骨類藥物，第三為活血溫經通絡類藥物。《素問·痹論》記載，“風寒濕三氣雜至，合而為痹”[19]，提示OA 的外因多為風寒濕三邪侵襲人體。藥物功效歸類分析結果說明，治療OA的專利外治方的治則遵循這一病因病機特點，結合聚類分析結果，提示臨床治療OA可選用威靈仙、乳香、獨活、羌活、川芎、制川烏等祛風除濕止痛類藥物。余慶陽等[21]認為，正虛是OA 的內因，且多為肝腎不足，提出治療OA當從虛而治，以滋補肝腎為主。根據聚類分析結果，可選用骨碎補、續斷、杜仲、牛膝等補肝腎、強筋骨類藥物。國醫大師周仲瑛教授基于葉天士的絡病理論，認為絡脈痹阻為OA的病機關鍵，提出補虛充絡、散滯通絡的治療原則[22]。根據聚類分析結果，可選用紅花、當歸、透骨草、桂枝、白芷等活血溫經通絡類藥物。

綜上，中藥外用治療OA 應選用祛風除濕止痛、活血溫經通絡等藥物以治其標，選用補肝腎、強筋骨類藥物以治其本。

3.4 治療OA 專利外用中藥復方藥物的關聯規則及復雜網絡分析關聯規則及復雜網絡分析結果顯示，核心藥物組合為威靈仙、牛膝、川芎、獨活、羌活、紅花、當歸、乳香、沒藥。由網絡圖分析可知，威靈仙為君藥，《藥品化義》記載威靈仙主治風、濕、痰壅滯經絡中，導致痛風走注，骨節疼痛，或腫或麻木者[23]，可見其功效契合治療OA。《本草匯言》云牛膝：“大抵牛膝之劑，功在去風活血，故腰膝骨痛與痛風在下者，多用之”[12]；《本草綱目》云川芎：“血中氣藥也”[24]。即牛膝主引血下行，配以血中氣藥川芎，可加強活血之功。乳香沒藥，相須為用，具有行氣止痛、活血化瘀之功。紅花配伍當歸，不僅止痛，且能收“行血不峻猛，通經不傷正”之效。據報道，羌活-獨活具有祛風除濕、溫經散寒、通痹止痛等功效，為治療OA 的有效藥對之一，兩者相須為用，可增強藥力，外用治療OA療效可靠[25]。

通過方劑識別分析發現，治療OA專利外用中藥復方的核心藥物組成與《活人書》中的祛風越痹酒的藥物組成的重合度最高。祛風越痹酒的藥物組成為白術、當歸、杜仲、牛膝、防風、蒼術、川芎、羌活、紅花、桂枝、威靈仙，主治風、寒、濕三氣留滯經絡血脈之中，以致肢體酸疼筋骨拘攣，久則半身不遂、麻木不仁等癥，具有祛風寒濕、補肝脾腎、通經活絡之功。

《骨關節炎臨床藥物治療專家共識》[26]、《膝骨關節炎中醫診療指南（2020年版）》[27]、《中成藥治療膝骨關節炎臨床應用指南（2020年）》[28]、《骨關節炎病證結合診療指南》[29]等均指出，OA患者應盡早且全病程選擇中草藥外用療法，但未說明使用何種方劑進行治療，中成藥則以推薦消痛貼膏、復方南星止痛膏居多。《骨關節炎病證結合診療指南》[29]中，對于骨關節炎熱性疼痛患者則推薦使用芒硝、生大黃、牡丹皮、透骨草、海桐皮、威靈仙、細辛等藥，以雞蛋清配合新癀片外敷。與《中醫骨傷科學》骨關節炎一節中采用桃紅四物湯加伸筋草、透骨草煎湯熏洗治療OA相比，本研究挖掘得到的核心處方不僅具有活血祛瘀之功，而且搭配祛風濕藥后，增加了應用范圍。方劑識別分析發現的祛風越痹酒方，目前有關此方的相關報道較少，有待后續進一步的系統研究驗證，以進一步豐富OA的臨床治療用藥。