國家專利數(shù)據(jù)庫中內(nèi)服中藥專利復方治療帶狀皰疹的用藥規(guī)律探討

黃紅， 郭筱芳， 李勇， 宋文英

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院皮膚科，廣東廣州 510405）

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的病毒性皮膚病，可出現(xiàn)皮膚成簇的丘皰疹和水皰，沿著單側(cè)神經(jīng)支配的區(qū)域分布，通常不越過身體的中線到對側(cè)，期間會有鈍痛、抽搐痛或跳痛等神經(jīng)痛[1]。帶狀皰疹的發(fā)病受年齡、環(huán)境、遺傳、損傷、自身性疾病等因素影響。據(jù)報道[2]，全球普通人群帶狀皰疹的年發(fā)病率約為（3～5）/1 000人，并呈逐年遞增趨勢。帶狀皰疹的西醫(yī)治療以抗病毒、抗炎、營養(yǎng)神經(jīng)、止痛、免疫調(diào)節(jié)劑等為主[3]，但臨床癥狀緩解較緩慢，發(fā)病期間患者的生活質(zhì)量極易受影響，故及時治療帶狀皰疹對改善患者預后具有重要的意義。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療帶狀皰疹能提高患者的有效率，減輕患者癥狀，縮短其病程，療效較顯著[4]。專利中藥復方是在中醫(yī)理論的指導下，經(jīng)過長期臨床驗證總結(jié)出來的經(jīng)驗方，具有較高的可重復性[5]。本研究通過挖掘國家專利數(shù)據(jù)庫中的內(nèi)服中藥復方治療帶狀皰疹的用藥規(guī)律，以期為臨床中藥治療帶狀皰疹及指導中藥新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選在國家知識產(chǎn)權(quán)局（https://www.cnipa.gov.cn/）的“中國專利公布公告”界面，檢索建庫至2022年6月1日治療帶狀皰疹的中藥復方專利數(shù)據(jù)。在高級查詢選項下同時勾選“發(fā)明授權(quán)”及“發(fā)明公布”，在文本欄的名稱選項中，以“帶狀皰疹and 中藥”“帶狀皰疹and 中草藥”“帶狀皰疹and 中醫(yī)藥”“蛇串瘡and 中藥”“蛇串瘡and 中草藥”“蛇串瘡and 中醫(yī)藥”“纏腰火丹and 中藥”“纏腰火丹and 中草藥”“纏腰火丹and中醫(yī)藥”分別檢索，對檢索結(jié)果進行合并篩選。

1.2 內(nèi)服專利中藥復方的納入與排除標準納入標準：（1）國家專利數(shù)據(jù)庫中公布的治療帶狀皰疹的內(nèi)服方式或內(nèi)服與外服方式相結(jié)合的專利項目中的內(nèi)服中藥復方專利，劑型不限；（2）含中藥提取物的專利藥；（3）中藥復方專利名稱及摘要未明確有治療帶狀皰疹的作用，但發(fā)明專利的詳情介紹中提及治療帶狀皰疹作用。

排除標準：（1）帶狀皰疹的外用方專利；（2）保健食物、藥膳、茶飲等不以治療疾病為目的的專利；（3）中西藥物混合應用的專利復方。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范將篩選得到的內(nèi)服中藥專利復方整理并錄入至Excel 表中。由兩名研究人員分別獨立錄入數(shù)據(jù)并核對，將偏差率控制在3%以下。藥物名稱的規(guī)范參照《中華人民共和國藥典》（2020年版）[6]，如將“龍膽草”規(guī)范為“龍膽”，“二花”規(guī)范為“金銀花”，“土元”規(guī)范為“土鱉蟲”，“川軍”規(guī)范為“大黃”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”。中藥復方若出現(xiàn)藥物合稱，則拆分為具體藥物，如“白散引”拆分為“桔梗、巴豆、浙貝母”。將每項復方專利中的中藥提取物轉(zhuǎn)換為對應的中藥飲片。藥物組成相同的中藥復方只錄入一次。依據(jù)《中華人民共和國藥典》（2020年版）[6]及《中藥學》[7]對藥物性味歸經(jīng)及功效進行分類。

1. 4 數(shù)據(jù)分析方法采用Microsoft Excel 2010 軟件進行用藥頻次、性味歸經(jīng)及功效分析；采用IBM SPSS Modeler 18 軟件Apriori 算法，設置支持度≥10%、置信度≥60%，對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并進行網(wǎng)絡可視化展示。應用SPSS Statistics 25.0 軟件對頻次≥20 次的藥物進行系統(tǒng)聚類分析，連接方式為組間連接，采用皮爾遜相關(guān)系數(shù)評測變量之間的關(guān)聯(lián)度。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析納入治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥復方專利125項，涉及中藥375味。單項專利組成中藥最多的有33味，最少為2味。125項內(nèi)服中藥專利復方專利中，用藥頻次居前40 位的藥物如表1 所示（頻率= 頻次/125 × 100%）；用藥頻次居前10 位的藥物依次為甘草（58 次，46.4%）、黃芩（43 次，34.4%）、柴胡（41 次，32.8%）、金銀花（40 次，32.0%）、板藍根（37 次，29.6%）、梔子（35次，28.0%）、龍膽（34次，27.2%）、赤芍（30次，24.0%）、延胡索（30 次，24.0%）、當歸（29 次，23.2%）。

表1 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方中用藥頻次居前40位的藥物分布Table 1 Distribution of the 40 leading drugs with use frequency in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

2.2 藥物的四氣五味歸經(jīng)分析對納入的治療帶狀皰疹的125項中藥復方專利中的375味藥物進行四氣五味歸經(jīng)分類，結(jié)果見表2 ～表3。由表2 ～表3可知，治療帶狀皰疹內(nèi)服中藥專利復方的藥物藥性以寒（58.0%）、溫（19.5%）、平（15.7%）為主；藥味以苦（62.6%）為主，輔以甘（37.9%）、辛（29.6%）之品；歸經(jīng)以歸肝經(jīng)（54.4%）為主，其次歸肺經(jīng)（40.3%）、心經(jīng)（33.8%）、脾經(jīng)（33.2%）。

表2 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方藥物的性味分布Table 2 Distribution of the nature and the flavor of the drugs of the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

表3 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方藥物的歸經(jīng)分布Table 3 Distribution of the meridian tropism of the drugs of the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

2.3 藥物的功效分析對納入的治療帶狀皰疹的125 項中藥復方專利中的375 味藥物的功效進行分類，結(jié)果見圖1。由圖1 可知，治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方所使用的藥物主要為清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥。

圖1 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方藥物的功效歸類Figure 1 Classification of the therapeutic actions of the drugs of the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

2. 4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用IBM SPSS Modeler 18 軟件中的Apriori 算法，設置支持度≥10%、置信度≥60%，最大前項為5，對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到中藥復方內(nèi)服治療帶狀皰疹的中藥之間的關(guān)聯(lián)程度，結(jié)果見表4 ～表6。支持度表示兩個藥物同時使用的概率；置信度表示使用藥物A的同時還使用藥物B的概率；提升度表示使用藥物A的同時還使用藥物B的概率與不使用藥物A的條件下卻使用藥物B的概率之比。若藥物組合的提升度都大于1，說明這些藥物組合具有統(tǒng)計學意義[8]。對提升度大于1 的藥物組合建立藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖，結(jié)果見圖2。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，核心藥物有甘草、黃芩、板藍根、梔子、柴胡、龍膽、車前子、金銀花等。

圖2 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖Figure 2 Network of the association rules of the drugs in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

表4 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方藥物的兩味藥的藥物組合Table 4 Two-drug combinations of the drugs in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

表5 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方藥物的3味藥的藥物組合Table 5 Three-drug combinations of the drugs in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

表6 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方藥物的4味藥的藥物組合Table 6 Four-drug combinations of the drugs in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

2.5 藥物的聚類分析應用SPSS Statistics 25.0軟件對用藥頻次≥15次的27味藥物進行系統(tǒng)聚類分析，聚類樹狀圖見圖3。結(jié)合中藥性味歸經(jīng)理論，可將藥物聚為9 類， 即C1：龍膽、車前子、澤瀉、柴胡、梔子、大青葉、木通；C2：延胡索、乳香；C3：茯苓、薏苡仁；C4：蒲公英、白芍、當歸、丹參；C5：郁金；C6：牡丹皮、生地黃、黃芩、赤芍；C7：甘草、板藍根、金銀花、黃連、連翹；C8：黃柏；C9：大黃。

圖3 治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方中用藥頻次≥15次的藥物的聚類分析樹狀圖Figure 3 Dendrogram for cluster analysis of the drugs with medication frequency ≥15 times in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

3 討論

帶狀皰疹為皮膚科的常見病及多發(fā)病。中醫(yī)古籍中有關(guān)帶狀皰疹的相關(guān)記載較多，通常將其稱為“火帶瘡”“蛇瘡”“蛇串瘡”“纏腰火丹”“蝴蝶瘡”等。本研究對國家專利數(shù)據(jù)庫中治療帶狀皰疹的125項專利的內(nèi)服中藥專利復方用藥規(guī)律進行挖掘，以期為帶狀瘡疹的臨床治療提供參考。

3.1 藥物性味歸經(jīng)分析本研究有關(guān)治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方中的藥物性味歸經(jīng)分布結(jié)果顯示，治療帶狀皰疹的中藥以苦甘寒為主，主要歸肝經(jīng)，其次歸肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)。苦味藥能瀉能燥，通常具有清火瀉熱、燥濕通便、瀉火存陰之功，主要用于治療火熱、熱毒之證。甘味藥能緩能和能補，有補益、和中、緩急止痛、調(diào)和藥性之效。故甘苦相伍，化氣陰以清熱而不傷津液；甘寒相配，可生津熄風、滋養(yǎng)胃陰、肅降肺氣[9]，使津液得以滋生，營絡得以濡養(yǎng)，對于帶狀皰疹熱毒傷陰之患確有療效。目前中醫(yī)臨床認為，濕、熱、瘀在帶狀皰疹發(fā)病中占有重要地位，帶狀皰疹的發(fā)病主要與火、毒、濕、熱、瘀、虛相關(guān)。在帶狀皰疹的辨證論治過程中，苦寒類藥物可清熱解毒直達病所，現(xiàn)代藥理研究也表明苦寒類藥物具有顯著的抑菌作用，對于紅腫熱痛類炎癥性疾病有較好的抗炎作用[10]。帶狀皰疹多好發(fā)于胸脅、腰背、頭面等部位，均為肝經(jīng)的循行部位[11]，故帶狀皰疹可從肝辨治。肝為剛臟，肝主疏泄，主調(diào)暢氣機，若疏泄不及，則肝氣升發(fā)受限，易致肝氣郁結(jié)，久則郁久化熱或阻滯氣血，郁熱發(fā)于肌表則見紅斑水皰，阻滯經(jīng)絡則見疼痛不適；肝主藏血，肝血不足，肝臟失于濡養(yǎng)，表現(xiàn)于外則見肌表麻木疼痛。《金匱要略》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾。”肝為五臟之賊，善恃強凌弱，故肝病則五臟六腑皆可受累。肝木易克脾土，易形成肝脾不調(diào)之證，若同時外感風濕火毒之邪，則更易發(fā)為此病。肺主治節(jié)，主宣發(fā)肅降，外感濕毒之邪，通調(diào)功能紊亂，水液循經(jīng)聚于肌表，故可見水皰累累如串珠。諸痛癢瘡，皆屬于心，若心肝氣郁化火，心火亢盛，三焦風熱趁而入之，發(fā)于肌表則可見疼痛瘙癢。故帶狀皰疹的發(fā)生、發(fā)展與肝的功能密切相關(guān)[11-12]，并涉及肺、心、脾等其他臟腑。

3.2 藥物頻數(shù)分析及功效分類從頻數(shù)分析結(jié)果及功效統(tǒng)計結(jié)果來看，頻數(shù)分布居前15 位的藥物與蛇串瘡中醫(yī)診療指南中的建議用藥基本相符。使用次數(shù)居前5位的藥物為甘草、黃芩、柴胡、金銀花、板藍根，均具有清解熱邪之功。國醫(yī)大師禤國維認為，帶狀皰疹多由肝經(jīng)郁熱化火，加之濕濁內(nèi)蘊，化濕生熱，而致濕熱火毒蘊積肌膚而成；治療多從清熱解毒、清利肝膽濕熱立法[12]。甘草又名國草、萬藥大師，生用甘平，炙用甘溫，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有清熱解毒、緩急止痛、和中補脾之功。現(xiàn)代藥理學研究[13]表明，甘草內(nèi)含甘草苷、甘草酸等，具有抗炎、保護心腦血管及神經(jīng)、抗病毒、抗腫瘤等作用。黃芩性寒，味苦，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功，尤善清上焦?jié)駸峒爸委煱b腫瘡毒。黃芩提取物黃芩苷[14]具有抗癌、抗炎、抗病毒等多種作用，用于多種疾病的輔助治療。柴胡性微寒，味苦，歸肝膽經(jīng)，具有疏肝解郁、和解退熱之效，長于解半表半里之邪，十二經(jīng)之瘡疽，亦皆可用柴胡以散其結(jié)聚。柴胡的有效成分具有抗腫瘤、抗抑郁、抗病毒等作用[15]。金銀花、板藍根皆為清熱解毒藥。金銀花為甘寒之品，質(zhì)輕浮散，可解暑熱、散風熱、除熱毒。金銀花主要化學成分具有抑制炎癥、抗氧化、調(diào)脂、抗病毒等作用[16]。板藍根性苦大寒，以清熱解毒、涼血利咽見長，研究[17]發(fā)現(xiàn)其對皰疹類病毒具有抗病毒作用。

綜上所述，治療帶狀皰疹的125項專利的內(nèi)服中藥專利復方的高頻中藥以清熱解毒藥、清利濕熱藥為主，補虛藥及活血化瘀藥也居于前位，這與帶狀皰疹發(fā)病過程中正氣虧虛或邪正交爭，及發(fā)病后期經(jīng)氣不宣、經(jīng)絡失疏致氣血瘀阻等病機相符。

3. 3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，125項中藥復方專利中常用的藥物組合涉及甘草、黃芩、板藍根、梔子、柴胡、龍膽、車前子、金銀花等藥物，與高頻藥物的分析結(jié)果類似。2味藥物組合支持度較高的依次為“甘草，黃芩”“甘草，板藍根”“甘草，梔子”等；3 味藥物組合支持度最高為“龍膽，梔子，柴胡”“龍膽，梔子，黃芩”等；4味藥物組合支持度最高為“梔子，黃芩，甘草，龍膽”。這些藥物組合主要為清熱解毒藥、清熱燥濕藥、清利肝膽藥的不同組合。其中龍膽、黃芩、甘草、梔子、車前子也為龍膽瀉肝湯的主要組成藥物。龍膽瀉肝湯為清瀉肝膽實火與濕熱之良方，是治療帶狀皰疹肝經(jīng)濕熱證之主方，方以龍膽為君，主瀉肝膽之火，黃芩、梔子為臣，助君藥龍膽瀉肝火之力，以柴胡為肝之使，以甘草緩肝之急，佐以車前子等利水滲濕藥，使火熱得清，濕濁得利，循經(jīng)所發(fā)之癥皆可相應而愈。高霞等[18]運用龍膽瀉肝湯聯(lián)合刺血療法治療帶狀皰疹肝經(jīng)郁熱證患者，結(jié)果顯示該療法可緩解疼痛，減輕機體炎癥反應，調(diào)節(jié)機體免疫功能。

3.4 藥物聚類分析聚類分析結(jié)果顯示，高頻藥物共聚為9 類。第1 類（龍膽、車前子、澤瀉、柴胡、梔子、大青葉、木通）主要由清熱解毒藥、利水滲濕藥、清熱瀉火藥配伍組成，為龍膽瀉肝湯的主要組成藥物，多用于肝膽濕熱型或熱毒型帶狀皰疹。第2類（延胡索、乳香）為活血止痛藥，可用于氣滯血瘀型或血瘀型帶狀皰疹。第3類的藥物為茯苓、薏苡仁，均為利水消腫藥，二者主歸脾經(jīng)，脾為己土，脾運得復，內(nèi)臟得安，外癥隨之而解，主要用于帶狀帶狀皰疹脾虛型或脾虛濕蘊型。第4類（蒲公英、白芍、當歸、丹參）由清熱解毒藥、活血化瘀藥、補血藥配伍組成，主要用于帶狀皰疹的熱毒血瘀兼陰血不足證。第5類為單味藥郁金，可活血行氣止痛、解郁清心，用于血瘀兼有熱型。第6類（牡丹皮、生地黃、黃芩、赤芍）由清熱涼血藥、清熱燥濕藥相須配伍，主要用于帶狀皰疹濕熱兼血熱證。第7 類（甘草、板藍根、金銀花、黃連、連翹）的藥物均具有清熱解毒之功，可用于帶狀皰疹的熱毒或火毒證。第8類為單味藥黃柏，主要用于濕熱證。第9類為為單味藥大黃，既可清熱解毒、瀉下攻積，又可涼血活血，主要用于帶狀皰疹火熱實證或熱毒證。

《帶狀皰疹中國專家共識》[2]指出，帶狀皰疹的前期多實而后期多虛，其初起與濕熱、濕毒相關(guān)，后期多轉(zhuǎn)化為火熱傷陰、氣血瘀滯或脾虛失運等證，臨床上常根據(jù)相應的證型選用龍膽瀉肝湯、除濕胃苓湯、血府逐瘀湯等方藥加減治療。本研究通過對國家專利庫中的125項中藥內(nèi)服復方專利進行數(shù)據(jù)挖掘，得到的高頻藥物、關(guān)聯(lián)組合、聚類組合與共識中推薦的方藥基本相符，并進一步擴展挖掘出了新的配伍。如聚類4中的蒲公英、白芍、當歸、丹參，為清熱解毒藥、活血化瘀藥、補血藥的配伍組合，主要用于熱毒血瘀兼陰血不足證；聚類5的單藥郁金主要歸肝、心、肺經(jīng)，聚類9中的單藥大黃主要歸肝、脾、胃、大腸等經(jīng)，二者均可用于血瘀兼有熱毒或火熱實證；聚類7中的甘草、板藍根、金銀花、黃連、連翹均能清熱解毒，適用于皰疹病毒類疾病。聚類分析所得到的9類藥物組合對帶狀皰疹的用藥具有參考意義，在帶狀皰疹發(fā)病的各個階段均能隨證應用。

中醫(yī)藥診治疾病基于整體觀及辨證論治，故在此原則基礎(chǔ)上形成的治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方對帶狀皰疹的治療有獨特優(yōu)勢。本研究通過應用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探討國家專利數(shù)據(jù)庫治療帶狀皰疹的內(nèi)服中藥專利復方專利的共性，結(jié)果顯示治療帶狀皰疹的藥物以苦甘寒為主，主要歸肝經(jīng)，其次歸肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)；治療帶狀皰疹多用清熱解毒、清熱燥濕、行氣活血之藥，同時兼用涼血、補血、健脾、利濕之藥，可為臨床治療帶狀皰疹提供參考。