拿美國FDA“門票”，去東南亞賺錢

凌馨

2023年10月30日，君實生物公告其抗腫瘤PD-1藥物特瑞普利單抗獲批在美上市，用于復發/轉移局部晚期鼻咽癌成人患者一線治療，以及既往接受含鉑治療疾病進展的復發性、不可切除或轉移性鼻咽癌的成人患者。

這是中國首個獲美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準上市的PD-1產品。此前，恒瑞醫藥、信達生物、百濟神州等中國藥企研發的PD-1，嘗試在美上市均未成功，商業化權益也被合作方退回。

鼻咽癌在美國屬罕見腫瘤，每年新發病人2000多人，此前主要采取放化療治療，尚無藥物獲批。業內人士分析，此為君實生物PD-1獲批的一個重要原因。

“預期明年一季度會有第一個鼻咽癌患者使用特瑞普利單抗。”10月30日上午，君實生物高級副總裁姚盛回復《財經》稱。據其美國合作方Coherus BioSciences公司（下稱“Coherus”）預測，該適應癥在美國的銷售峰值為2億美元。

君實生物10月28日剛剛發布三季報，2023年前三季度累計營收9.86億元，虧損14.07億元，營收下滑19.04%。虧損額與Coherus預測在未來特瑞普利單抗治療鼻咽癌在美銷售峰值相當。

通過小適應癥狀，謀求率先上市，是君實生物在中國用過的策略。現在，小適應癥策略被用于PD-1“出海”在美國奏效，打開全球市場在望，這也許給一批中國生物制藥公司提供了一個成功模板。

都有難以言說的辛苦

相比美國有限的鼻咽癌市場，君實生物更在意的，可能是FDA認可本身，這意味著100多個認可FDA審批結果的國家和地區的潛在市場。君實生物通過對外授權已覆蓋50多個國家和地區，包括鼻咽癌高發的東南亞。

中國四家最早研發PD-1藥物的企業，都曾著力推動在美國上市，迄今唯有君實生物成功。2023年9月諾華退回百濟神州PD-1在歐美、日本等國家和地區的商業化權益，禮來在2022年退回了信達生物PD-1海外權益。恒瑞醫藥的美國合作方則在2018年就已“退貨”，直到2023年10月17日才又授權給了新的合作方。

對此，君實生物首席執行官李寧指出，主要是產品差異化，否則“優勢就不存在，出海之路會更艱難”。

君實生物選擇的差異化方向，是適應癥。在美國，鼻咽癌是非常小的癌種，此前甚至沒有藥品上市。姚盛認為，特瑞普利單抗與標準治療相比，顯著延長患者生存期，是其獲FDA批準的重要原因。數據顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯合療法使患者的疾病進展或死亡風險降低48%，死亡風險降低37%。

如果僅從未來市場空間考慮，這不能說是一個劃算的買賣，其市場遠不如恒瑞醫藥曾試圖在美國申請的肝細胞癌、信達生物試圖申請的肺癌。

為了證明這款藥物的療效，君實生物投入不小。姚盛說，在和美國FDA的交流過程中發現，“FDA眼中（最重要的是），是否能解決未滿足臨床所需”。

僅臨床試驗，君實生物就做了近五年，最早的入組病人可追溯至2016年。既完成了截至目前全球范圍內最大規模免疫檢查點抑制單藥治療復發或轉移性鼻咽癌的臨床試驗，也完成了一項全球多中心試驗。

為了迎接FDA的現場和線上檢查，君實生物回復了其數十輪信息要求、預要求文件800多份。在公司內部，開展了五輪由FDA和世界衛生組織（WHO）前官員組織的模擬審計，整改300多項缺陷并準備了約450份迷你PPT。僅將中文文件翻譯成英文，就超千萬字。

當美國FDA的三名檢查員，到達君實生物的現場，做了近持續11天的動態檢查后，公司首席質量官王剛稱，“僅出具了三條容易整改的缺陷項。”

君實生物沒有對外透露此番申報耗費的總成本。不過，其財報顯示，2023年前三季度的研發總投入為12.71億元，是公司同期營收的128.81%，這還是較去年同期下降22.34%后的數據。

出海值嗎？

“之前我們覺得一定能夠成功，只是說哪一天能夠拿到批件。”李寧說。

在國內，君實生物的PD-1賣得不如同行。2023年上半年，君實生物PD-1賣了4.47億元。同期，百濟神州PD-1賣了18.36億元，信達生物較2022年同期的10.74億元快速增長，恒瑞醫藥沒有單獨披露PD-1銷量但公認為業內最高。

成也蕭何，敗也蕭何。小適應癥是君實生物的“搶跑”策略，一舉成為國內首款獲批的PD-1，但沒拼過大適應癥的后發先至。特瑞普利單抗最早獲批的是黑色素瘤適應癥，然后是鼻咽癌、尿路上皮癌等，都是小適應癥，到2022年5月，才獲批了第一個大適應癥——食管鱗癌。

君實生物在中國市場吃的虧，幾乎和全球最早獲批銷售PD-1藥物的百時美施貴寶如出一轍。

2014年，百時美施貴寶研發的O藥率先獲批，用于治療黑色素瘤。2016年末，O藥在歐洲的市占率超過60%，個別國家達到80%；在美國市占率也近70%。

到2022年，O藥賣了93億美元，然而競爭對手默沙東的K藥，卻賣了209億美元。K藥2016年在大適應癥肺小細胞癌上的成功，和百時美施貴寶對同一適應癥的試驗失敗，被視作兩家競爭的轉折點。此后，二者適應癥差距逾大，至2022年末，O藥在美國FDA獲批的適應癥是11個，K藥適應癥卻已達18個。

若百時美施貴寶的遭遇重現，君實生物在國內，很難競爭過恒瑞醫藥等對手。它的首個大適應癥獲批時，信達生物的肝癌一線治療、百濟神州的晚期非小細胞肺癌一線治療均已獲批；恒瑞醫藥更已經批了至少八個適應癥，包括肝癌、肺癌和食管癌、鼻咽癌。

“出海”也許是最可能讓君實生物扳回局面的選擇。

君實生物與Coherus的合作協議，在2021年簽訂。這一年，其藥品年銷售額比2020年下滑5.91億元。公司年報總結原因為，終端定價相較初始定價降幅超過60%，但公司上市適應癥較小，未能實現“以價換量”；國內市場日趨激烈的PD-1產品商業化競爭等。

君實生物看中了Coherus的銷售能力，相比百濟神州的合作方諾華、信達生物的合作方禮來，它的合作方沒那么有名，但該公司曾開發一款抗腫瘤用藥，在與原研藥競爭的情況下，用極短時間拿下美國三分之一的市場。這種能力正是君實生物所渴求的。

誰想在中國靠PD-1掙大錢，都不太可能。一位跨國券商醫藥研究主管估測，原本業界預期的中國“千億市場”，當前實際規模連200億元都達不到。

“研發企業的未來，還是要靠‘出海。”一位一級市場醫療投資負責人表示，這仍是評估創新藥企價值的重要標準。

君實生物PD-1獲批在美上市的消息公布前后，公司A股股價連漲三個交易日。但美國市場一年新增2000多名患者的一個適應癥，值嗎？

Coherus給出的每年2億美元的銷售峰值預估，有點樂觀。以K藥每年18萬美元的用藥費用推算，達到這一預期，每年要有至少1111名患者使用特瑞普利單抗，即年新發鼻咽癌患者的一半。

這意味著，特瑞普利單抗的定價，不能太低。

“在美國，幾乎不會出現超適應癥用藥。”上述一級市場醫療投資負責人對《財經》分析，這讓君實生物及其合作方對未來的市場空間有了較樂觀的預期。

特瑞普利單抗要等2024年1月1日正式上市前才會確定在美國市場的定價。但成為美國鼻咽癌唯一可用藥物，可能讓君實生物及合作方自認為，對該病種用藥有一定程度定價權。“所謂的強的競爭對手基本上是不存在，因為他們沒有被獲批（鼻咽癌）適應癥。”李寧說。

Coherus給君實生物的信息，也讓他們樂觀。據稱，通過建立醫患網站等數字化營銷手段，該公司認為，幾乎可以找到全美每年2000多名新發鼻咽癌患者，保險等問題也可以在極短時間內打通。

君實生物的特瑞普利單抗注射液。圖/視覺中國

布東南亞的局

問題是，就算Coherus真的兌現了2億美元銷售峰值，君實生物也不過分到其中20%。這款藥物真正的未來增長空間在東南亞。

鼻咽癌，中國南方和東南亞才是其主要市場。據世界衛生組織統計，2020年鼻咽癌在全球范圍內確診的新發病例數超過13萬，中國可能占半數，加上東南亞市場則可達10萬人。

美國FDA有100多個合作監管國家，拿到它的許可，往往意味著也拿到了這些國家的入場券。比如東南亞地區一些國家，對藥品上市的主要要求就是在美國獲批，經注冊后即可上市。而FDA全球共同審評的辦公室項目的參與國，如新加坡，“一般來說在半年之內會獲批”。姚盛說，鼻咽癌適應癥已順利向澳大利亞監管部門提交申請。

君實生物2023年大舉布局東南亞市場。3月，宣布與新加坡公司康聯達技生成立合資公司，授予合資公司特瑞普利單抗在東盟九國的商業化權益；5月，又將印度、南非和中東的商業化權益，賣給了印度公司Dr.Reddy抯。

這些布局，君實生物暫時都不怎么掙錢。Dr.Reddy抯支付的首付款是700萬美元，康聯達技生對合資公司的出資為近500萬美元，相比Coherus支付的1.5億美元首付款算是“毛毛雨”。

君實生物更在意的，還是這些合作方背后的銷售網絡。

在印度，Dr.Reddy抯是市場排名前幾的跨國公司，也是美國一批仿制藥的生產和銷售商。“特別是在東南亞國家，名氣更加響一點，有東南亞國家最強的銷售團隊之一。”李寧告訴《財經》。

在東盟九國，君實生物顯示出拓展自身銷售網絡的圖謀。選擇成立合資公司，以授予許可協議中相關權利的方式占股40%。如此，康聯達技生在東南亞的布局，不但可與君實生物“互補”，更可以成為其熟悉、深入這些市場的“引路者”。

曾經，君實生物在國內的商業化，連自己都不滿意。在2022年4月1日-28日的投資者活動記錄表中，公司高管承認，“公司在過去的商業化工作中吸取了諸多經驗和教訓。”

現在，在東南亞多數國家，君實生物選擇先找個“大哥”。但這不代表他們已經放棄了自建銷售網絡。事實上，李寧透露，在一些地域較小的國家和地區，不太需要面對面進行商業營銷的，君實生物還是準備自己做。

因為，君實生物所圖，不僅是東南亞每年幾萬新發的鼻咽癌患者，也不僅是兩位數的銷售分成，是更大的市場。

“我們覺得在這些國家商業化不僅僅局限在鼻咽癌，而且會有其他的適應癥。”李寧說，“因為有了FDA的批準，對當地的監管部門來說是有了一個高質量的背書，對其他的適應癥迅速地獲批會有很大的幫助。”