針藥結合治療糖尿病胃輕癱研究進展

陳小燕 韓 旭 余 芝 徐 斌

(針藥結合教育部重點實驗室,南京中醫藥大學,南京,210023)

胃輕癱是在無機械梗阻的情況下以胃排空延緩為最主要特征的疾病,臨床表現為惡心、嘔吐、早飽、腹脹、腹痛等癥狀,是糖尿病患者中最常見的慢性胃腸道并發癥之一,發病率達50%[1-2]。糖尿病胃輕癱(Diabetic Gastroparesis,DGP)可引起血糖不良波動,誘發患者焦慮和(或)抑郁情緒,加速病情進展,且復發率高,使其生命質量急劇下降[2-3]。目前,DGP發病機制較為復雜,且尚未完全闡明,臨床缺少特異性治療手段及相關治療指南,西醫通常采用原發病治療和應用促胃動力藥物、對癥治療,但不良反應較大。近年來臨床運用中西醫結合治療慢性疾病療效十分明顯,針藥結合通過發揮協同增效或減毒作用而具有獨特優勢和顯著療效[4]。臨床上運用針藥聯合治療DGP的研究及相關文獻報道日漸增多,而鮮見有學者對這一系列相關研究和文獻報道進行總結和分析,故本文分別從針灸聯合中藥、針灸聯合西藥、針灸聯合中西藥治療DGP等方面進行綜述總結,以期為DGP的臨床治療和針藥結合的相關機制研究提供參考。

1 DGP的病理生理特點

DGP是糖尿病患者長期高血糖導致的胃排空延遲和上消化道癥狀為特征的綜合征,其病理特征表現為自主神經系統、腸神經系統病變、胃腸激素水平紊亂、Cajal間質細胞(Interstitial Cells of Cajal,ICC)數量減少及結構受損、平滑肌病變,目前研究表明,其主要發病機制為自主神經病變是主要發病機制[2]。臨床上通過閃爍顯像,13C呼氣試驗或無線運動膠囊進行診斷。ALEPPO等[5]調查結果顯示,1型糖尿病的發病率較2型糖尿病高,女性患病率較男性高。閃爍顯像檢查結果顯示,DGP患者由于神經性或肌肉性運動障礙導致4 h胃內殘留達10%以上[6]。自主神經及腸神經系統病變是DGP發生發展的重要病理因素,研究顯示,在DGP患者和動物模型中,運動性迷走神經和感覺交感神經節中的細胞減少,神經纖維的丟失通常是多發性的,提示神經元損傷[7]。此外,DGP大鼠出現神經ICC數量及肌間神經元丟失和免疫細胞浸潤,高血糖最先損傷氮能神經元,出現神經元型一氧化氮合酶神經元數量及活性顯著降低,其中胃底和胃竇最為明顯[8-11]。DGP患者胃中各類神經遞質(乙酰膽堿、P物質、神經元型一氧化氮合酶、血管活性腸肽等)分泌異常,表現出一系列神經病變,如神經元末梢空泡樣變、神經元周圍基質增厚、神經元髓鞘增厚等,同時評價神經節細胞功能的特征性蛋白蛋白基因產物9.5(Protein Gene Product 9.5,PGP9.5)陽性表達及相關神經營養因子減少,提示腸神經元數量及形態結構損傷[12-14]。以上提示自主神經系統、腸神經元的數量與形態結構異常導致了DGP的發生發展,神經元及神經遞質之間的動態平衡及相互作用可以改善胃運動功能障礙。

綜上所述,DGP的主要病理生理特點表現為胃排空功能障礙和胃中神經肌肉病變(自主神經系統功能紊亂、神經節細胞及神經營養因子減少,腸神經元異常,ICC數量結構異常,神經化學信號異常)。其中,自主神經系統及腸神經系統病變可能是DGP的主要病理因素。

2 針藥結合治療DGP的優勢分析

迄今由于發病機制尚未完全清楚,目前仍沒有治療DGP的有效手段。西醫臨床多運用胃腸動力藥物或對癥治療,雖然藥物對改善癥狀有一定療效,但5-羥色胺4受體激動劑(西沙必利、依托必利)、多巴胺受體拮抗劑(甲氧氯普胺)、胃動素受體激動劑(紅霉素)等藥物常有心律失常、錐體束外不良反應、引發耐藥的風險,長期服用不良反應較大且患者容易對藥物產生依賴性。對于嚴重和頑固DGP常采用胃電刺激、內鏡、外科手術等一系列治療,但術后有營養不良和腎功能衰竭的風險,費用較多[4,15]。中醫認為DGP的發病機制關鍵在于糖尿病患者消渴日久,耗傷氣陰,脾胃氣機虧損則無力運化水谷精微,氣機升降異常,胃失和降而致,氣機阻滯導致心下痞滿、心下痛;胃氣上逆導致噯氣、嘔吐、惡心。治療上多采用益氣健脾和胃之法,以期達到脾升胃降,補虛導滯的功效[16-17]。大量臨床研究結果表明,在常規控制血糖的基礎上,運用針藥結合療法不僅大幅度改善DGP患者的胃腸道功能障礙,而且在很大程度上降低了對西藥的過度依賴及對機體產生的不良反應,同時補充了單純口服中藥或針灸治療的欠缺之處,二者協同發揮增效減毒的作用,切實有效改善了患者的臨床癥狀,提高日常生命質量[18-21]。

2.1 針灸聯合中藥 針灸聯合中藥治療DGP的療效獲得了臨床研究證據的支持。臨床大量研究采用自身前后對照、設置對照組,以胃排空時間、臨床總有效率等指標作為療效評估的方法,對患者進行辨證論治,根據證型的不同,采取針刺聯合不同的中藥方劑進行治療,結果表明,針刺聯合藥物不但提高了臨床治療總有效率、促進胃排空速率、改善中醫癥狀,同時緩解患者焦慮情緒[19,22-27]。動物實驗表明,電針可能可以通過阿片信號通路調控交感-迷走神經平衡,改善胃運動功能障礙[18]。電針聯合中藥治療DGP更有效提高胃排空率、臨床總有效率,同時緩解患者的抑郁焦慮等情緒,有效改善日常生命質量,其療效優于臨床一線促動力藥物多潘立酮[28-29]。ICC不僅是胃腸道節律性運動的起搏細胞,產生并傳導胃腸道的基本電節律,同時是腸神經系統和胃腸道平滑肌之間信號轉導的媒介[30]。動物實驗結果表明,針灸聯合中藥可促進DGP模型小鼠胃腸動力,改善胃電節律紊亂,改善細胞器變性壞死溶解,使細胞線粒體腫脹空泡好轉,使ICC網絡保持完整。提示針藥結合可能通過電針不僅促進胃腸動力,同時提高了中藥的利用率,從而調節體內營養代謝,使胃竇部ICC數量增加和(或)改善其生理功能,使胃電節律得以恢復,促進胃腸運動[31-32]。學者認為ICC的膜受體酪氨酸激酶受體(Kit)與天然配體干細胞因子(Stem Cell Factor,SCF)組成的SCF-Kit信號通路參與ICC的增殖、分化及表型的維持[33-34]。實驗動物結果表明,針刺聯合中藥促進DGP模型小鼠胃竇中c-Kit蛋白及SCF mRNA的表達,療效優于多潘立酮和維生素B6混合液,其作用機制可能是通過促進SCF基因及c-Kit蛋白表達,修復c-Kit、SCF的損傷,恢復SCF-Kit信號通路,從而改善胃腸運動功能[35]。有學者研究結果表明,艾灸能夠降胃氣、健脾養胃及理中降逆,進而消化飲食、吸收水谷精微并將其傳輸至全身,最終使胃腸運動功能恢復正常[36]。林麗華[37]采用艾灸聯合中藥治療DGP,治療后改善了鋇條排空情況、血糖、癥狀評分、胃腸激素均得到改善,綜合療效優于國內外推薦的臨床一線藥物莫沙必利。近年來,臨床研究表明溫針灸可有效改善DGP患者胃動力,而首薈通便膠囊可增加結腸黏液分泌,提高患者腸道動力,從而治療便秘。黃長中等[20]采用溫針灸聯合首薈通便膠囊治療DGP,結果顯示,治療后患者的臨床癥狀級胃腸激素水平得到明顯的改善,同時提高胃排空率,促進胃腸動力的恢復。

綜上所述,針灸聯合中藥改善了患者惡心、嘔吐等臨床癥狀,提高了DGP的臨床治療有效率,調節胃腸激素水平及胃排空相關的信號通路,從而促進胃腸道運動、改善患者抑郁焦慮等不良情緒以及生命質量,能夠產生長期治療作用,具有療效優、不良反應少、安全系數高等優點。

2.2 針灸聯合西藥莫沙必利 針灸具有整體調節這一優勢已被普遍接受,西藥作用的靶向性也已形成共識,將二者有機結合,形成新的治療方式是一種探索和嘗試。莫沙必利是臨床治療胃腸動力障礙疾病的一線藥物,其不良反應雖然較其余促動力劑小,但臨床發現,莫沙必利治療后仍可出現癥狀持續或病情反復,且長期服用可影響肝腎功能[38-39]。根據檢索結果顯示,由于莫沙必利的不良反應相對較小,目前相關研究多為針灸聯合莫沙必利。PAN等[40]采用電針聯合莫沙必利治療DGP,結果顯示,單純針刺可緩解輕度DGP患者癥狀并顯著降低GCSI總評分,而重癥患者需要聯合治療;針藥聯合治療顯著減少重癥患者胃半排空時間、減少嘔吐次數。同時,電針和莫沙必利聯合治療縮短了起效時間,提示電針可以增強莫沙必利的作用。因此,可以推測,電針可以在臨床實踐中減少西藥的用量。臨床隨機試驗也表明針刺聯合莫沙必利可顯著改善患者神經遞質的分泌,治療后生長抑素、血管活性腸肽、血清瘦素水平下降,血漿胃促生長素水平升高,療效優于單純口服莫沙必利[41]。動物實驗結果顯示,電針“足三里”結合莫沙必利可改善DGP大鼠血糖及胃動力,效果優于單純電針和莫沙必利[42]。有學者認為,埋線治療具有長遠療效的優勢,并對機體穴位起到長期刺激的作用[43]。陳友魁和許劍[44]采用隨機分組的方法,觀察組在口服莫沙必利的基礎上輔以穴位(足三里、中脘)埋線,對照組給予單純口服莫沙必利,結果顯示,觀察組胃液體半排空時間接近正常,臨床治療總有效率較對照組高,且未出現任何不良反應?，F代研究證實,刺激足三里可促進胃腸蠕動且富有節律,并可促進消化酶活力;輕刺激中脘有提高胃運動功能的作用。因此,足三里、中脘埋線對胃運動起到良性調節的作用,同時,穴位埋線可促進機體吸收莫沙必利,提高其在體內的生物利用度。

綜上所述,針灸聯合西藥可提高臨床治療有效率,減少不良反應的發生率,對胃運動起到雙向良性調節的作用。根據臨床研究結果我們推測,針灸可能同時促進西藥的口服生物利用度,盡可能將西藥的作用最大化,達到增效減毒的作用。

2.3 針灸聯合中西藥 針灸、中藥、西藥都有各自的優勢和不足,此類臨床研究在辨證論治的基礎上發揮三者各自的優勢特點,減少各自不足,發揮三者組合優勢,在治療DGP中取得滿意效果。各類胃腸激素在調節胃腸運動功能中發揮重要作用,同時分布在胃腸道和中樞神經系統,它們通過不同的代謝途徑和神經元通路調節胃腸運動,因此胃腸激素水平紊亂是DGP的另一發病機制[45]。多項臨床研究在辨證論治的基礎上,采用不同的中藥方劑聯合針灸、促動力劑治療DGP,結果顯示,針刺聯合中西藥明顯糾正患者血漿胃泌素與胃動素紊亂的狀態,降低胃排空時間、4 h排除鋇條積分,促進胃運動,同時減少了西藥導致的不良反應,效果優于單純針灸或單純藥物[46-49]。

綜上所述,中醫學與現代醫學比較最大優勢在于診斷治療時可以因人而異,辨證施治對于DGP患者,因受病程較長,個人體質差異較大等因素的影響,雖臨床表現出相似的癥狀,但其病因病機各有不同,中醫學根據其病因病機采用相應的治療原則進行遣方用藥;西藥具有獨特的靶點,但大多數具有較大的不良反應。治療時中醫學主要針對機體的不足起到整體調節機體狀態的作用,同時減少西藥導致的不良反應;西藥主要針對相關臨床癥狀進行治療。3種有機組合可以充分利用中醫針灸的整體效果、良性調節效果和西藥特異性強的特點,實現綜合整治、優勢互補、最終達到增效減毒的效果。

3 討論

DGP臨床表現包括惡心、嘔吐、早飽、腹脹、腹痛等,臨床上由于基于癥狀和胃排空的界限定義不明確,因此很難區分消化不良和胃輕癱[50]。目前,我國尚無DGP診斷流程的共識指南,由于癥狀不具有特殊性而常常被患者及臨床醫生忽視。糖尿病患者早期只是單純將血糖控制在正常范圍內,雖然能減少糖尿病患者并發癥的發生,但并不能有效地改善DGP患者現有的胃腸道癥狀。目前,臨床上針對DGP的治療原則包括優化血糖控制、不斷加強營養支持、應用促動力劑和對癥治療,但藥物往往伴有較大不良反應,需要長期服用,從而導致較大的經濟負擔[51-52]。

上述一系列臨床研究及動物試驗結果顯示,針藥結合治療DGP的優勢:1)有效改善惡心、嘔吐、腹脹、早飽等癥狀,改善患者焦慮抑郁等情緒,從而使患者生命質量得到提高,具有較好的遠期治療作用;2)與單純藥物或單純針灸治療比較,針藥結合療法起效快,使臨床治療效率大幅提高,減少不良反應,減輕患者因藥物不良反應而產生的痛苦,經濟安全,值得臨床推廣應用。同時,結果提示,針灸配合適當的藥物治療,可彌補單純針灸調節的不足,同時針灸可以改善由藥物引起的不良反應[40,44]。針藥結合之所以能夠增加療效,1)可能是通過神經、內分泌等對體內臟器產生良性調整,特異性增加靶器官的興奮性,擴張其微血管,使單位時間內灌流靶器官的藥量增加;2)可能是從分子基因水平影響相應器官細胞表面受體,使其與藥物相適應的受體表達增多,從而增加病變器官細胞和藥物之間的親和力。減少藥物的不良反應,機制可能包括2個方面:1)針灸可以改善因不良反應引起的癥狀體征;2)針灸的效應可以減少藥物的用量,從而減輕藥物不良反應。

然而,目前對臨床多采用小樣本觀察的試驗方法研究針灸聯合藥物治療DGP,并且大多數臨床試驗缺乏長期療效觀察;這并不符合循證醫學中大樣本、隨機對照的多中心臨床試驗的要求,缺乏規范的針藥結合方案及相關機制研究。探索藥物和針灸之間的相互作用及相關作用機制,制定規范化的針藥結合治療方案,以期能在臨床預防和治療DGP發揮積極作用,這需要臨床和作用機制的同步研究。

4 小結

綜上所述,針灸能增強體質,提高機體的抗病能力,使機體以最佳的狀態積極地配合藥物清除和消滅體內的病原物質,達到針藥協同增效的目的;針灸可能通過改善藥物的代謝,增加藥物有效成分的作用時間,提高療效;針灸能特異性調整靶器官的功能,增加器官對藥物的親和力,增加藥物在機體的靶向效應。總之,針藥結合作為治療DGP的一種潛在手段,能有效改善臨床癥狀,切實有效地提高患者的生命質量,因此,需要醫藥工作者繼續深入研究以取得新的成果和突破。

利益沖突聲明:無。