基于CT影像學(xué)指標(biāo)和臨床病理特征構(gòu)建預(yù)測(cè)膽囊癌病人預(yù)后的列線圖模型

杜森，鮑志國(guó)，周青

作者單位：河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，河南 開封475000

膽囊癌是膽管系統(tǒng)中常見的腫瘤，早期缺乏特異性臨床癥狀，侵襲性強(qiáng)、惡性程度高［1］。膽囊癌病人有效延長(zhǎng)生存期的方法是根治性手術(shù)，但晚期病人不適合行根治性切除術(shù)［2］。目前，第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）TNM分期系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于評(píng)估膽囊癌病人的臨床結(jié)果，但臨床研究發(fā)現(xiàn)相同TNM分期病人預(yù)后可能不同［3］。CT檢查可通過(guò)分析膽囊癌臨床病理及影像特征，獲得病人術(shù)前全面的狀態(tài)信息［4］。列線圖（Nomogram）統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)模型具有操作簡(jiǎn)單、可讀性強(qiáng)的特點(diǎn)［5］。目前，已有基于CT的Nomogram預(yù)測(cè)膽囊癌病人根治性切除后的生存率研究，但在臨床應(yīng)用上具有一定局限性［6］。本研究旨在通過(guò)分析行切除術(shù)的膽囊癌病人CT影像特征，構(gòu)建基于CT影像學(xué)指標(biāo)和臨床病理特征的Nomogram模型預(yù)測(cè)膽囊癌病人預(yù)后，為臨床及早期預(yù)測(cè)病人預(yù)后提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2019年4月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院接收的膽囊癌病人284例為研究對(duì)象，將膽囊癌病人按1∶1分組，分為建模組及驗(yàn)證組，各142例，對(duì)入組膽囊癌病人在術(shù)后進(jìn)行為期3年隨訪，根據(jù)術(shù)后病人生存狀態(tài)（隨訪截止時(shí)間2022年4月）分為生存組（建模組45例，驗(yàn)證組47例）和死亡組（建模組97例，驗(yàn)證組95例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為膽囊癌；（2）術(shù)前接受CT增強(qiáng)掃描，超聲圖像資料完整；（3）行膽囊癌外科手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腎功能嚴(yán)重異常、其他惡性腫瘤者；（2）術(shù)前進(jìn)行放化療、內(nèi)分泌治療；（3）經(jīng)術(shù)前檢查證實(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹腔廣泛轉(zhuǎn)移等無(wú)法接受手術(shù)者；（4）圍術(shù)期死亡病人。本研究經(jīng)病人簽署知情同意書，經(jīng)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查后批準(zhǔn)同意（批號(hào)2010-11098）。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)備與方法 采用德國(guó)西門子螺旋CT，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流為自動(dòng)，F(xiàn)OV為450 mm×450 mm，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s/r，螺距0.984。增強(qiáng)掃描使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射碘佛醇，注射流率3.0 mL/s，劑量1.5 mL/kg，隨后注射生理鹽水。于注入對(duì)比劑后35 s、70 s、180 s進(jìn)行動(dòng)脈期、門靜脈期及延遲期掃描。將圖像傳輸?shù)紾E ADW4.7工作站，采用多平面重建進(jìn)行圖像后處理。

1.2.2 觀察指標(biāo) 收集膽囊癌病人相關(guān)資料。由兩名放射科醫(yī)師進(jìn)行CT影像特征評(píng)估。①形態(tài)學(xué)腫瘤類型；②有無(wú)伴發(fā)膽囊結(jié)石；③侵犯鄰近器官，如肝臟侵犯（平掃CT為不明確的低密度病變，門脈期邊緣強(qiáng)化）、肝側(cè)受累（腫瘤位于肝臟側(cè)，與肝臟間脂肪間隙尚清晰）、膽管侵犯、十二指腸侵犯、結(jié)腸侵犯和其他器官；④觀察膽囊病變范圍、病變形態(tài)、黏膜線、膽道梗阻狀況；⑤根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)與國(guó)際抗癌聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)對(duì)膽囊癌進(jìn)行TNM分期［3］。臨床資料包括膽囊癌病人年齡、性別、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）及病人手術(shù)等方式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以描述，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n描述，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。R軟件構(gòu)建預(yù)測(cè)膽囊癌病人3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建模組和驗(yàn)證組臨床資料及CT影像特征比較 建模組和驗(yàn)證組臨床資料及CT影像特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 膽囊癌284例中建模組和驗(yàn)證組臨床資料及CT影像特征比較

2.2 建模組中生存組和死亡組病人臨床資料及CT影像特征比較 生存組年齡≥60歲比例、T分期為T2～T3比例、N分期為N1～N2比例、膽管侵犯比例、十二指腸侵犯比例、肝側(cè)受累比例、肝侵犯比例、結(jié)腸侵犯比例低于死亡組（P＜0.05）。見表2。

表2 建模組膽囊癌142例中死亡組和生存組臨床資料及CT影像特征比較

2.3 建模組膽囊癌病人3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox回歸分析 將膽囊癌病人3年內(nèi)是否發(fā)生死亡作為因變量（生存=0，死亡=1），將年齡、T分期、N分期、膽管侵犯、十二指腸侵犯、肝側(cè)受累、肝侵犯、結(jié)腸侵犯作為自變量進(jìn)行分析。Cox回歸分析顯示，年齡為≥60歲、T分期為T2～T3、N分期為N1～N2、肝侵犯是影響膽囊癌病人3年內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 膽囊癌142例3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)多因素Cox回歸分析

2.4 預(yù)測(cè)膽囊癌病人3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型建立 將上述確定的危險(xiǎn)因素，建立Nomogram模型。結(jié)果顯示，年齡≥60歲，Nomogram評(píng)分為63分；T分期為T2～T3，Nomogram評(píng)分為83.5分；N分期為N1～N2，Nomogram評(píng)分為82.5分；肝侵犯，Nomogram評(píng)分為100分。見圖1。

圖1 預(yù)測(cè)膽囊癌142例3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型

2.5 預(yù)測(cè)膽囊癌病人3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型的驗(yàn)證 建模組受試者操作特征（ROC）曲線下面積為0.79；驗(yàn)證組ROC曲線下面積為0.81。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，建模組χ2=6.29，P=0.614（圖2）；驗(yàn)證組χ2=7.59，P=0.474（圖3）。

圖2 建模組膽囊癌142例校準(zhǔn)曲線

圖3 驗(yàn)證組膽囊癌142例校準(zhǔn)曲線

3 討論

2018年報(bào)道，全球膽囊癌新增死亡病人約有16.5萬(wàn)例［7］。膽囊癌常規(guī)的相關(guān)因素是病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子，但這些腫瘤相關(guān)因素未能完全顯示腫瘤病人預(yù)后的異質(zhì)性［8］。手術(shù)切除是治愈膽囊癌的主要方法，但僅有10%～30%病人可行根治性手術(shù)切除，晚期膽囊癌病人5年生存率低于5%［9］。膽囊癌術(shù)后康復(fù)狀況嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。因此，需要尋找快捷地識(shí)別接受膽囊癌切除術(shù)的病人發(fā)生預(yù)后不良的方法。

本研究收集了膽囊癌病人臨床病理特征資料，經(jīng)分析顯示，年齡為≥60歲、T分期為T2～T3、N分期為N1～N2是影響膽囊癌病人3年內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，與車小雙等［10］研究結(jié)果類似。T分期是膽囊癌的重要預(yù)后因素［11］。Choi等［6］基于CT建立預(yù)測(cè)膽囊癌R0切除病人預(yù)后的Nomogram，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽囊癌病人預(yù)后與廣泛浸潤(rùn)基底的腫塊型有關(guān)，與本研究結(jié)果不同，可能與納入的膽囊癌病人手術(shù)方式不同、研究對(duì)象有關(guān)。研究報(bào)道，膽囊癌進(jìn)展中關(guān)鍵的預(yù)后因素是腫瘤分期、侵襲周圍組織、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)受累［12］。膽囊癌在早期有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，《膽囊癌診斷和治療指南（2015版）》主張TNM分期T1b至T3期病人進(jìn)行肝、十二指腸、淋巴結(jié)清掃，另外指南認(rèn)為膽囊癌肝轉(zhuǎn)移途徑是通過(guò)直接浸潤(rùn)或浸潤(rùn)肝內(nèi)門靜脈，因此淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及膽囊癌浸潤(rùn)深度影響病人預(yù)后［13］。AJCC標(biāo)準(zhǔn)中N分期評(píng)估依據(jù)腫瘤是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，T分期評(píng)估依據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度，本研究與其結(jié)果一致［14］。在《膽囊癌規(guī)范化診治療專家共識(shí)（2016版）》中，提到TNM分期及病理組織學(xué)可指導(dǎo)臨床醫(yī)生預(yù)估腫瘤病人預(yù)后，TNM分期也是膽囊癌手術(shù)方案選擇的重要依據(jù)，TNM分期為Tis、T1a期膽囊癌僅需要行膽囊癌切除術(shù)，無(wú)須二次手術(shù)治療，病人5年生存率約為100%，T1b期以上膽囊癌需要結(jié)合病理組織學(xué)，精準(zhǔn)行膽囊癌根治術(shù)或擴(kuò)大根治術(shù)［15］。Li、SONG［16］研究顯示，T分期、M分期是膽囊腺癌切除術(shù)病人預(yù)后預(yù)測(cè)因子，本研究與其結(jié)果一致，但其研究結(jié)果側(cè)重于病人臨床病理特征，只能對(duì)采集的標(biāo)本判斷病理因素，本研究結(jié)果CT影像學(xué)特征結(jié)合病人臨床病理特征，具有更廣闊的視野判斷整個(gè)腹腔，在病人術(shù)前更容易預(yù)測(cè)病人預(yù)后。在直腸癌神經(jīng)周圍侵犯的研究中，楊彥松等［17］研究顯示，高T分期、高N分期增加了腫瘤細(xì)胞侵犯周圍直腸癌組織灶附近的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的機(jī)會(huì)。本研究顯示Cox分析顯示，肝侵犯是影響膽囊癌病人3年內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究報(bào)道，膽囊頸部腫瘤鄰近肝臟，易發(fā)生早期肝侵犯，存在肝侵犯的膽囊癌需要擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，且肝三段及右半肝也有可能需要在術(shù)中切除，降低膽囊癌根治率，病人易發(fā)生預(yù)后不良［18］。

Nomogram是數(shù)學(xué)模型的一種方便的圖形表示，它結(jié)合了各種重要因素來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)果事件，總分可映射相應(yīng)的生存概率［19］。Nomogram為膽囊腺癌病人提供了更準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估。有研究報(bào)道Nomogram已被用于術(shù)前預(yù)測(cè)乙型肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞肝癌微血管浸潤(rùn)［20］。為避免過(guò)度擬合，本研究對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證，顯示，建模組的曲線下面積為0.79，驗(yàn)證組的曲線下面積為0.81，表明模型預(yù)測(cè)區(qū)分度良好。建模組、驗(yàn)證組校正曲線預(yù)測(cè)值與實(shí)際值均貼近，表明模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性良好。本研究驗(yàn)證組：建模組為1∶1，增加了驗(yàn)證組例數(shù)，增加了驗(yàn)證組影像學(xué)指標(biāo)和臨床數(shù)據(jù)的收集，提高了驗(yàn)證結(jié)果的可信度。本研究的Nomogram模型結(jié)合了膽囊癌病人臨床病理特征，資料易于收集。

綜上所述，本研究基于年齡、T分期、N分期、肝侵犯，4項(xiàng)危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)膽囊癌病人3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型，經(jīng)驗(yàn)證該模型具有良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，有助于輔助臨床醫(yī)師在術(shù)前更好地制定病人治療方案，改善病人預(yù)后。