多發性骨髓瘤118例臨床特征調查及治療無效的影響因素分析

馮麗倩，李棟梁，王友君，李素欣，安樂

作者單位：石家莊市人民醫院血液內科，河北 石家莊050000

多發性骨髓瘤（MM）是臨床上常見的惡性血液病，常常表現為貧血、骨痛、腎損傷，MM發病率約為15%，且多發生于40～65歲［1］。MM病人可分為免疫球蛋白G型（IgG型）、免疫球蛋白A型（IgA型）、輕鏈型、免疫球蛋白D型（IgD型）、免疫球蛋白M型（IgM）型等，不同病理類型病人疾病特點及預后不同，在臨床中需要進行準確的病理分型對病人進行診治［2-3］。血肌酐是人體肌肉代謝的產物，主要是肌肉代謝的肌酸產生。乳酸脫氫酶（LDH）是含鋅離子的金屬蛋白，是糖無氧酵解及糖異生的重要酶系之一。血清白蛋白由肝臟合成，在維持機體代謝方面具有重要的作用。有研究［4］指出，血肌酐、白蛋白在MM病人體內水平較高，參與MM疾病的發生和進展。為分析的MM病人的臨床特征及治療方案，本研究選取118例病人作為試驗對象，旨在加深對該病特征的了解并指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2020年3月石家莊市人民醫院收治的118例的MM病人。納入標準：（1）確診為MM病人［5］，且均為初診；（2）均完善檢查；（3）均簽署知情同意書。排除標準：（1）有精神障礙者；（2）哺乳期、妊娠期的病人；（3）近1個月內進行大手術、嚴重感染、進行了放射治療；（4）合并有抗磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；（5）有吸毒史、藥物濫用史等病人。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法 采用問卷調查表統計病人的一般資料，由醫務人員根據病人的情況如實填寫，包括性別、年齡、血常規、血肌酐、血鈣離子、乳酸脫氫酶（LDH）、血清白蛋白、病理類型等，其中血肌酐、血鈣離子、LDH、白蛋白水平檢測方法：抽取空腹靜脈血4 mL，離心，分離血清，采用酶聯免疫吸附實驗檢測血清血肌酐水平，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供，貨號ml080579；采用酶聯免疫吸附實驗檢測血清血鈣離子、LDH、白蛋白水平，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供，貨號分別為ml016848、ml090203、ml081799。

治療方法：所有病人均參照《多發性骨髓瘤骨病診治指南：2011版》［6］進行治療，包括誘導治療（硼替佐米/地塞米松、來那度胺/地塞米松、來那度胺/硼替佐米/地塞米松、硼替佐米/阿霉素/地塞米松、沙利度胺/阿霉素/地塞米松、沙利度胺/環磷酰胺/地塞米松等）、造血干細胞移植（原則上年齡≤65歲、并根據體能和共存疾病狀況確定），若病人不符合造血干細胞移植條件則可選用馬法蘭/潑尼松/硼替佐米、馬法蘭/潑尼松/沙利度胺、馬法蘭/潑尼松/來那度胺等誘導治療，可選擇硼替佐米、來那度胺、沙利度胺等維持治療，有高危因素者建議實施含蛋白酶抑制劑的方案維持治療2年或以上。

療效評價：療效評價依據國際骨髓瘤工作組的標準［7］，分為完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、治療無效。完全緩解：全部病理淋巴結短直徑必須減少至＜10 mm，以及所有靶病灶消失。非常好的部分緩解：靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加＞20%，直徑和的絕對值增加＞5 mm。部分緩解：靶病灶直徑之和比基線水平減少＞30%。治療無效：靶病灶減小的程度沒達到部分緩解，增加的程度也沒達到非常好的部分緩解水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考，甚至死亡。總無效率=治療無效例數/總例數×100.00%。

1.3 觀察指標 MM病人的臨床特征分析，主要包括性別、年齡、身體質量指數（BMI）、血肌酐水平、血鈣離子水平、血清LDH水平、貧血、骨骼損害情況、合并淀粉樣變情況、白蛋白水平、修訂的國際分期體系（R-ISS）分期、臨床分型以及骨髓漿細胞（BMPC）百分比等。

1.4 統計學方法 用SPSS 24.0軟件，進行數據處理和統計學檢驗，計量資料采用表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用例（%）表示，以χ2檢驗。等級分布資料采用秩和檢驗；采用logistic逐步回歸分析探討MM病人治療無效的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MM病人的臨床特征分析 MM病人中男性占比（60.17%）高于女性（39.83%），平均年齡49.52歲，BMI＞25 kg/m2、血清血肌酐水平＞（84.56±12.35）μmol/L、血鈣離子＞（355.74±51.83）nmol/L、LDH水平＞（135.96±12.57）U/L、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、血清白蛋白水平＜（31.86±6.15）g/L、R-ISS分期Ⅰ期、臨床分型IgG型、輕鏈型、IgA型、BMPC 10%～50%、＜10%的病人例數及占比分別為68（57.63%）、71（60.17%）、65（55.08%）、67（56.78%）、62（52.54%）、31（26.27%）、21（17.80%）、70（59.32%）、49（41.53%）、61（51.69%）、21（17.80%）、20（16.95%）、46（38.98%）、40（33.90%）。

2.2 MM病人治療無效的影響因素分析 MM病人中共有14例完全緩解、32例非常好的部分緩解、24例部分緩解、48例治療無效，總有效率為59.32%（70/118），治療無效率為40.68%（48/118）。

MM治療無效病人中性別、BMI＞25 kg/m2、R-ISS分期、臨床分型分布與治療有效病人比較均差異無統計學意義（P＞0.05），前者年齡、血肌酐水平、血鈣離子水平、血清LDH水平升高，白蛋白水平降低，貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、BMPC＜10%、未依從治療占比均高于后者（P＜0.05），誘導+造血干細胞移植治療占比低于后者（P＜0.05），見表1。

表1 多發性骨髓瘤118例治療無效者與治療有效者一般資料比較

將上述表1分析中顯示P＜0.1的資料記為自變量并進行賦值［年齡（＜60歲=0，≥60歲=1）、血肌酐水平升高（否=0，是=1）、血鈣離子水平升高（否=0，是=1）、血清LDH水平升高（否=0，是=1）、貧血（否=0，是=1）、骨骼損害（否=0，是=1）、合并淀粉樣變（否=0，是=1）、白蛋白水平降低（否=0，是=1）、BMPC（＞50%=0，10%～50%=1，＜10%=2）、治療方法（誘導+造血干細胞移植治療=0，誘導+維持治療=1）、未依從治療（否=0，是=1）］，另將MM病人治療療效記為因變量（有效=0，無效=1），進行二分類多因素Logistic逐步回歸分析，結果顯示年齡、血肌酐水平升高、血鈣離子水平升高、血清LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、白蛋白水平降低、BMPC＜10%、誘導+造血干細胞移植治療、未依從治療均是MM病人治療無效的影響因素（P＜0.05），見表2。

3 討論

MM作為一種惡性漿細胞病，腫瘤細胞起源于骨髓中的漿細胞，MM的臨床表現主要有貧血、感染、骨痛、神經癥狀等。過去的幾十年里，MM的治療研究已取得重大進展［8］。但是MM病人臨床特征復雜、療效的影響因素多，需要重點關注。

本研究結果發現，MM病人中男性占比高于女性，平均年齡49.52歲，BMI＞25 kg/m2、血清血肌酐、血鈣離子、LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、白蛋白水平降低、R-ISS分期Ⅰ期、IgG型、輕鏈型、IgA型、BMPC 10%～50%、＜10%占比高，提示此類疾病男性發生風險高于女性，且多發生于成年、超重人群，可見肝損害、血鈣升高、心肌損害、營養不良、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變等，R-ISS分期以Ⅰ期為主，免疫分型以IgG型、輕鏈型、IgA型為主，BMPC偏低。有研究指出，MM病人血肌酐水平異常，血肌酐判斷MM病人腎功能情況，能夠比較準確判斷腎功能的指標［9］。還有研究［10］指出，LDH和白蛋白水平變化與MM病人腫瘤近期療效相關，并且上述指標檢測簡單快速，為臨床診療工作提供實驗室依據。此外，MM病人常見貧血、骨骼損害等表現，且合并淀粉樣變不僅意味著病情加重，還可影響預后。本研究中關于MM病人免疫分型的統計結果也與既往報道［11］相符，提示應重視精準分型，并據此實施個體化的診治。另外本研究中BMPC＜10%占比為33.90%，略低于Cowan等［12］研究顯示的37.50%，可能由所選病人病情存在個體差異性、機體損傷不同所致，但均可證實表明MM病人BMPC%低。BMPC%對MM的診斷非常重要，研究表明［13］，BMPC%可反映MM病人的病情。由于骨髓瘤細胞的特征是灶性分布，骨髓活檢可反映漿細胞的增生分布情況。本研究證明了MM病人骨髓涂片BMPC%偏低。

本研究還發現，年齡、血肌酐水平升高、血鈣離子水平升高、血清LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、白蛋白水平降低、BMPC＜10%、誘導+造血干細胞移植治療、未依從治療均是MM病人治療無效的影響因素，與既往報道相符［14-15］。年齡越高，病人對臨床治療方案的耐受性越差，且治療反應越不靈敏；血肌酐水平升高、血鈣離子水平升高、血清LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、白蛋白水平降低、BMPC＜10%則意味著MM病人病情嚴重，可增加臨床治療難度和治療無效的風險。造血干細胞移植治療能夠利用造血干細胞的自我復制、多向分化潛能維持骨髓的結構與功能，擔負起造血功能，包括紅細胞系統、巨核細胞系統、白細胞系統及免疫功能的重建，因此MM病人采用造血干細胞移植治療可增強效果。既往有研究證實合并淀粉樣變是MM病人死亡的危險因素［16］，可能是因為病人長期貧血、腎功能不全或有遺傳易感性，M蛋白錯誤折疊、異常沉積是淀粉樣變的發生機制，可影響藥物的吸收與利用，還可增加治療難度，導致治療無效；未依從治療也可影響療效。另有研究顯示［17］，不同免疫分型也可影響MM病人的治療效果，本研究與該報道不符，可能是因為病人治療方案、治療依從性等差異所致。

本研究重點探討的MM病人的臨床特征以指導治療，并發現血肌酐水平升高、血鈣離子水平升高、血清LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變血清白蛋白水平降低、BMPC＜10%均可增加治療無效的風險，誘導+造血干細胞移植治療則可增強效果，具有創新性和臨床意義。