氯吡格雷與尤瑞克林聯(lián)合治療急性腦梗死的療效研究

劉愛(ài)萍

（洛陽(yáng)市偃師人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)病房，河南 洛陽(yáng) 471900）

腦血管病是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病和多發(fā)病，其中急性腦梗死約占全部腦血管病的40.0%。急性腦梗死具有死亡率高、發(fā)病快、致殘率高等特點(diǎn)，主要病因是腦血管堵塞或腦血流量變小導(dǎo)致腦組織器官損傷或休克[1]。但急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及周?chē)娜毖氚祹ЫM成，若可快速恢復(fù)血流，有利于恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能，從而改善患者預(yù)后[2]。傳統(tǒng)對(duì)于腦梗死的治療多采用溶栓治療，能有效降低患者的死亡率，但需加強(qiáng)二級(jí)預(yù)防治療。氯吡格雷屬于噻吩吡啶類(lèi)衍生物，可通過(guò)選擇性抑制二磷酸腺苷受體來(lái)抑制血小板的凝集，在急性腦梗死患者二級(jí)預(yù)防中占有重要地位。但氯吡格雷的單獨(dú)應(yīng)用效果不佳，多需配合其他藥物進(jìn)行聯(lián)合治療[3]。尤瑞克林可減少缺血缺氧對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的破壞，有益于增強(qiáng)局部缺血病灶的血氧供應(yīng)，也具有減輕腦水腫、減少梗死后出血綜合作用，進(jìn)而最大限度恢復(fù)神經(jīng)功能[4]。本研究主要探討氯吡格雷與尤瑞克林聯(lián)合治療急性腦梗死的療效及對(duì)降低腦梗死面積的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年1 月—12 月洛陽(yáng)市偃師人民醫(yī)院診治的急性腦梗死患者76 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，發(fā)病后1d 內(nèi)入院；符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)出血性疾病及出血傾向；意識(shí)清楚；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：備孕、妊娠與哺乳期婦女；合并腫瘤患者；心房顫動(dòng)等引起的心源性腦梗死；合并傳染性疾病者；對(duì)所研究的藥物過(guò)敏或有過(guò)敏體質(zhì)者；合并腫瘤患者；代謝性疾病、風(fēng)濕性疾病患者。根據(jù)1∶1 簡(jiǎn)單分配原則把患者分為尤瑞克林組與對(duì)照組，各38 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

組別 例數(shù) 性別（男/女） 年齡（歲） 梗死部位（基底節(jié)/腦葉/腦干）中心動(dòng)脈壓（mmHg）空腹血糖（mmol/L） 病程（h）尤瑞克林組 38 20/18 58.33±3.92 32/5/1 118.19±13.16 4.98±0.43 8.72±0.24對(duì)照組 38 21/17 58.13±2.89 33/3/2 118.10±12.94 4.92±0.32 8.49±0.84 t/χ2 值 0.053 0.222 0.849 0.137 0.102 0.325 P 值 0.818 0.788 0.654 0.886 0.912 0.716

1.2 方法

所有患者在發(fā)病1 d 內(nèi)，溶栓時(shí)間窗外，未給予溶栓治療，及時(shí)給予控制血壓、血糖、血脂與改善循環(huán)等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予氯吡格雷（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083，賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司）治療，75mg/次，1 次/d。尤瑞克林組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予尤瑞克林（國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）治療，將0.15PNA 單位尤瑞克林與0.9%氯化鈉注射液100 ml 混勻后進(jìn)行靜脈滴注，每次60min 左右，1 次/d。兩組均治療觀察14d。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：痊愈為NIHSS 評(píng)分降低幅度91%～100%；顯著進(jìn)步為NIHSS 評(píng)分降低幅度46%～90%；進(jìn)步為NIHSS 評(píng)分降低幅度18%～45%：無(wú)變化為NIHSS 評(píng)分降低幅度小于或等于17%甚或增加NIHSS 評(píng)分；總有效率=（痊愈+顯著進(jìn)步）/總例數(shù)×100.0%。②炎癥因子表達(dá)：在治療前后抽取患者的空腹靜脈血2～3ml，離心分離血清后，在零下20℃保存待測(cè)，采用ELISA 檢測(cè)血清TNF-α 和IL-6 含量。③腦梗死面積：在治療前后對(duì)患者進(jìn)行MRI 檢查，使用設(shè)備為Philips 公司的Achieva Tx 1.5T，判斷腦梗死面積變化情況。④日常生活能力：在治療前后采用Barthel 指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)與日常生活能力呈正相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

尤瑞克林組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組血清TNF-α 和IL-6 含量變化比較

治療后，兩組血清TNF-α 和IL-6 含量低于治療前，且尤瑞克林組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血清TNF-α 和IL-6 含量變化比較（±s）

表3 兩組血清TNF-α 和IL-6 含量變化比較（±s）

組別 例數(shù) IL-6（ng/L） TNF-α（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后尤瑞克林組 38 103.29±8.28 42.98±8.92 1.98±0.21 0.72±0.10對(duì)照組 38 103.09±8.77 81.89±9.18 1.97±0.22 1.00±0.12 t 值 0.111 17.922 0.076 8.982 P 值 0.892 0.000 0.954 0.002

2.3 兩組腦梗死面積變化比較

治療后，兩組腦梗死面積低于治療前，且尤瑞克林組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組腦梗死面積變化比較[（±s），cm2]

表4 兩組腦梗死面積變化比較[（±s），cm2]

組別 例數(shù) 治療前 治療后尤瑞克林組 38 39.48±4.58 24.02±3.10對(duì)照組 38 39.58±5.10 31.83±5.09 t 值 0.154 11.003 P 值 0.867 0.000

2.4 兩組Barthel 指數(shù)評(píng)分比較

治療后，兩組Barthel 指數(shù)評(píng)分高于治療前，且尤瑞克林組高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組Barthel 指數(shù)評(píng)分比較[（±s），分]

表5 兩組Barthel 指數(shù)評(píng)分比較[（±s），分]

組別 例數(shù) 治療前 治療后尤瑞克林組 38 47.47±11.01 79.60±12.83對(duì)照組 38 47.13±11.03 62.36±15.43 t 值 0.391 13.101 P 值 0.655 0.000

3 討論

3.1 療效分析

本研究結(jié)果顯示，尤瑞克林組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），表明氯吡格雷與尤瑞克林聯(lián)合治療急性腦梗死的療效確切。分析可知：急性腦梗死的治療要求是促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，確保腦血流灌注，盡快恢復(fù)腦組織缺血區(qū)血液供應(yīng)，防止梗死灶周?chē)M織擴(kuò)大和壞死，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)與保護(hù)大腦正常功能[5]。氯吡格雷是一種新型的噻吩并吡啶類(lèi)的抗血小板藥物，為非競(jìng)爭(zhēng)性二磷酸腺苷（ADP）抑制劑，經(jīng)不可逆地結(jié)合血小板表面的ADP 受體，進(jìn)而抑制血小板聚集而預(yù)防血栓形成、活化擴(kuò)增與聚集[6]。尤瑞克林通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)及超氧化物的產(chǎn)生、降低還原型輔酶Ⅱ的活性，減輕缺血再灌注損傷，降低神經(jīng)元凋亡，從而改善急性期神經(jīng)功能缺損癥狀。此外，尤瑞克林可減少缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)功能損傷，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活，減少神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，促進(jìn)新生血管生成和神經(jīng)元再生[7]。因此二者合用，有利于提高急性腦梗死患者的治療效果。

3.2 對(duì)炎性因子表達(dá)的影響

本研究結(jié)果顯示，尤瑞克林組與對(duì)照組治療后血清TNF-α 和IL-6 含量低于治療前，且尤瑞克林組低于對(duì)照組（P＜0.05），表明氯吡格雷與尤瑞克林聯(lián)合治療可有效抑制急性腦梗死患者血清TNF-α 和IL-6的表達(dá)。分析可知：急性腦梗死患者病灶由周?chē)毖氚祹Ш椭醒雺乃绤^(qū)組成，中央壞死區(qū)腦細(xì)胞缺血嚴(yán)重，可導(dǎo)致患者的腦功能完全喪失。同時(shí)，急性腦梗死患者多伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，炎癥因子、血管損傷等病理性刺激下可使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生異常，而及時(shí)恢復(fù)腦組織缺血區(qū)血液供應(yīng)，抑制炎癥因子表達(dá)，確保腦血流灌注，是改善急性腦梗死預(yù)后的關(guān)鍵。炎癥因子-TNF-α、IL-6 可由脂肪組織分泌，并影響脂質(zhì)代謝，參與并促進(jìn)了腦梗死的發(fā)展[8]。氯吡格雷可以抑制血小板的聚集，能夠消除形成的血栓，但是對(duì)于炎癥因子的表達(dá)影響還不明確[9]。尤瑞克林注射液是一種絲氨酸蛋白質(zhì)水解酶或稱(chēng)為組織型激肽原酶，能水解血漿激肽原釋放血管活性激肽，增加線(xiàn)粒體膜流動(dòng)性，并對(duì)缺血缺氧性腦損傷進(jìn)行一定程度的修復(fù)，從而抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體的神經(jīng)元細(xì)胞。同時(shí)，尤瑞克林能夠提升人體紅細(xì)胞的變形能力，限制腦梗死的范圍擴(kuò)大，可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制炎癥因子的表達(dá)[10]。

3.3 對(duì)腦梗死面積的影響

治療后，兩組腦梗死面積低于治療前，且尤瑞克林組低于對(duì)照組（P＜0.05），表明氯吡格雷與尤瑞克林聯(lián)合治療可降低急性腦梗死患者的腦梗死面積。分析可知：氯吡格雷通過(guò)阻斷由釋放的ADP 引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集，進(jìn)而減少血栓形成，減少腦梗死面積。尤瑞克林注射液是由男性尿液中的糖蛋白精制而成的藥物，無(wú)人類(lèi)抗原性，具有減少血小板聚集、減少血管收縮、減少微血栓形成等綜合作用，且其可通過(guò)抗氧化等作用減少血栓形成，還可有效穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)血管壁和脂質(zhì)斑塊物質(zhì)之間，促進(jìn)縮小腦梗死面積，并改善腦血管擴(kuò)張狀態(tài)[11]。

3.4 對(duì)日常生活能力的影響

治療后，兩組Barthel 指數(shù)評(píng)分高于治療前，且尤瑞克林組高于對(duì)照組（P＜0.05），表明氯吡格雷與尤瑞克林聯(lián)合治療可提高急性腦梗死患者的日常生活能力。分析可知：溶栓為腦梗死的主要治療方法，可降低患者的死亡率和致殘率，但很多患者在溶栓后需要積極進(jìn)行二級(jí)預(yù)防性藥物治療，改善患者預(yù)后。氯吡格雷口服吸收后可對(duì)纖維蛋白原受體產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而抑制血小板聚集，具有腦保護(hù)效應(yīng)[12]。尤瑞克林屬于人尿激肽釋放酶的一種，可增加局部血氧供應(yīng)，糾正局部缺血缺氧，還可增加血管擴(kuò)張素的合成，促進(jìn)激肽原釋放激素物質(zhì)激肽，有利于實(shí)現(xiàn)腦血管的擴(kuò)張，從而促進(jìn)患者預(yù)后改善。且氯吡格雷與尤瑞克林是通過(guò)不同途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)腦血流循環(huán)的調(diào)節(jié)作用，兩者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，可以實(shí)現(xiàn)疊加的治療效果，通過(guò)不同途徑激活血管舒縮調(diào)節(jié)，改善腦代謝，進(jìn)而改善患者機(jī)體因疾病所產(chǎn)生的障礙，恢復(fù)其日常生活能力[13]。

綜上所述，氯吡格雷與尤瑞克林聯(lián)合治療急性腦梗死的療效確切，可抑制血清TNF-α 和IL-6 表達(dá)，降低腦梗死面積，提高患者日常生活能力。但本研究存在一定不足，樣本量較小，未分析藥物劑量，也未隨訪(fǎng)調(diào)查遠(yuǎn)期預(yù)后，將在后續(xù)深入探究。