首次應用地舒單抗治療慢性腎臟病合并骨質疏松的短期預后分析

仉超，高依依，吳永耀，徐鵬杰，劉江，裘曉蕙

慢性腎臟病合并礦物質和骨異常（CKD-MBD）是慢性腎臟病（CKD）患者的重要并發癥，尤其是CKD 后期，隨著骨骼代謝紊亂和鈣磷代謝失衡進一步加重，合并骨質疏松甚至骨折的風險大大增加[1-2]。抗骨吸收藥物可以有效改善CKD 患者骨質疏松的癥狀和骨密度[3]。地舒單抗是用于人體治療的活性最強的RANKL 抑制劑，能夠抑制破骨細胞的形成與活化[4]。國內外陸續有地舒單抗致低鈣血癥的報道，但目前對地舒單抗治療CKD合并骨質疏松的臨床應用經驗尚不足。本研究對CKD 合并骨質疏松使用地舒單抗治療情況進行整理和分析，了解其臨床特點、不良反應及應對措施，為其臨床應用提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2021年3月至2022年3月在寧波市醫療中心李惠利醫院腎內科首次使用地舒單抗針60 mg 皮下注射治療的慢性腎臟病合并骨質疏松患者，均符合骨質疏松的診斷標準：雙能X線吸收骨密度檢查T 值≤-2.5SD；排除骨腫瘤、實體腫瘤骨轉移及多發性骨髓瘤患者，資料齊全者共68 例。入院時合并終末期腎病已行透析的骨質疏松患者21 例（透析組），其中男8 例，女13 例；年齡33～82 歲，中位年齡64 歲。入院時合并非透析依賴性慢性腎臟病（NDD-CKD）的骨質疏松患者27 例（NDD-CKD組），其中男8 例，女19 例；年齡38 ～80 歲，中位年齡63 歲。不合并CKD 的骨質疏松患者20 例（非CKD組），其中男6 例，女14 例；年齡49～77 歲，中位年齡61 歲。3組年齡、性別差異均無統計學意義（均P ＞0.05），所有患者在確診骨質疏松后若無禁忌（如高鈣血癥）常規予以鈣劑和活性維生素D 治療，在使用地舒單抗前未使用其他抗骨質疏松藥物。本研究經寧波市醫療中心李惠利醫院醫學倫理委員會批準后實施（倫研批：KY2022PJ072）。

1.2 方法 收集并記錄入組患者的基本資料，包括年齡、性別、診斷、合并用藥情況；收集用藥前、用藥后1 周、用藥后3 個月的實驗室檢驗指標，包括血鈣（Ca）、血磷（P）、血鎂（Mg）、血鉀（K）、估算的腎小球濾過率（eGFR）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血清甲狀旁腺激素（PTH）、血白蛋白（Alb）、堿性磷酸酶（ALP）及25-羥基維生素D（25-VD）；記錄使用地舒單抗后的不良反應（低鈣血癥）的發生時間、臨床表現、處理措施、恢復時間及轉歸情況。根據2006 版中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會《低鈣血癥診治指南》：血清蛋白濃度正常時，血鈣＜2.2mmol/L，血游離鈣＜1.18 mmol/L 稱為低鈣血癥。一般血鈣＜1.88 mmol/L 血，游離鈣＜0.95 mmol/L，會引起相應的臨床癥狀。

1.3 統計方法 使用SPSS 22.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，用藥前后比較采用配對t 檢驗。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 透析組使用地舒單抗前與用藥后1 周、用藥后3 個月實驗室化驗指標比較 與用藥前比較，透析組使用地舒單抗1 周后PTH 升高，Ca、P 降低（均P ＜0.05）；用藥后3 個月PTH、Alb、25-VD升高，Ca、P降低（均P ＜0.05），見表1。

表1 透析組使用地舒單抗前與用藥后1 周、用藥后3 個月實驗室化驗指標比較

2.2 NDD-CKD組使用地舒單抗前與用藥后1 周、用藥后3個月實驗室化驗指標比較 與用藥前比較，NDD-CKD組使用地舒單抗1 周后PTH 升高，Ca、P降低（均P ＜0.05）；用藥3 個月后PTH、Alb、K、25-VD 升高，Ca、P、ALP 降低（均P ＜0.05），見表2。

表2 NDD-CKD組使用地舒單抗前與用藥后1 周、用藥后3 個月實驗室化驗指標比較

2.3 非CKD組使用地舒單抗前與用藥后1 周、用藥后3 個月實驗室化驗指標比較 與用藥前比較，非CKD組使用地舒單抗1 周后PTH、Scr 升高，Ca、P、Mg、eGFR、Alb、ALP 降低（均P ＜0.05）；用藥3個月后PTH、25-VD 升高，Ca、P、ALP 降低（均P ＜0.05），見表3。

表3 非CKD組使用地舒單抗前與用藥后1 周、用藥后3 個月實驗室化驗指標比較

2.4 嚴重低鈣血癥患者的臨床特征 發生嚴重低鈣血癥10 例（14.71%），其中男6 例，女4 例；年齡33～68 歲。非CKD組2 例，NDD-CKD組2 例，透析組6 例，發生嚴重低鈣血癥時間為用藥后2 ～21 d，有4 例患者雖然血鈣＜1.88 mmol/L，但無明顯臨床癥狀，其余6 例患者伴不同的臨床癥狀。糾正低鈣血癥的方式包括口服和靜脈補鈣，除1 例（透析組-3）合并嚴重甲旁亢患者出現反復發作的嚴重低鈣血癥，恢復時間較長（47 d），余均短時間內（1 ～12 d）好轉或痊愈，總體恢復時間1 ～47 d 不等，見表4。

表4 嚴重低鈣血癥患者的基本情況及臨床特征

3 討論

隨著腎功能的減退，CKD 患者骨代謝紊亂逐漸加重，CKD 3 期患者骨質疏松患病率為60.98%，4 期為79.54%，5 期為89.80%[5]。骨質疏松會導致骨痛，骨折、致殘率和病死率等風險升高，因此早發現、早干預非常重要。地舒單抗能夠抑制破骨細胞活動，減少骨吸收，增加骨密度[6]。Block 等[7]研究發現地舒單抗的藥代動力學及藥效學不受腎功能水平的影響，在腎功能不全包括血液透析的患者中使用地舒單抗無需調整劑量。Kunizawa 等[8]研究發現，在血液透析患者與非血液透析患者中使用地舒單抗治療骨質疏松療效差異無統計學意義。

本研究3組骨質疏松患者均首次使用地舒單抗治療，結果顯示3組均在較短時間內（1 周）出現Ca、P 降低，PTH 升高。這表明短期內地舒單抗對血鈣、磷、PTH 方面的影響在CKD 和普通人群中無差別；用藥3 個月左右，NDD-CKD組、非CKD組的25-VD 升高、ALP 降低，透析組25-VD 升高、ALP 無顯著變化。25-VD 升高可能與持續外源補充活性維生素D有關，地舒單抗通過抑制破骨細胞的活性，降低骨破壞，ALP 下降提示地舒單抗有良好的骨保護作用。透析組ALP 并未發生顯著性變化，可能與透析患者合并某些加速骨代謝紊亂的因素，如嚴重的CKD-MBD、甲狀旁腺功能亢進等疾病有關。但本研究納入透析患者數量有限，觀察時間短，還需要進一步研究證實。

地舒單抗可能誘發感染，如皮膚、尿路感染；偶見蜂窩織炎；罕見低鈣血癥、頜骨壞死和非典型股骨骨折病例[6，9]。本研究使用地舒單抗后出現嚴重低鈣血癥10 例（14.71%），主要臨床表現：乏力、惡心嘔吐、頭暈、指端麻木及肢體感覺異常等。腎功不全患者1- -羥化酶活性降低，Vit D 向1，25-羥維生素D轉化受損，鈣的腸道吸收減少，這可能是低鈣血癥易出現的原因之一[10]。地舒單抗說明書中提示腎功能不全患者用藥無需調整劑量，同時指出，在肌酐清除率（Ccr）＜30 ml/min或正在接受透析治療者出現低鈣血癥的風險會明顯增加[7]。薈萃分析報道，終末期腎病患者使用地舒單抗后發生低鈣血癥的概率約為42%，遠遠高于正常人群；低鈣情況通常在用藥的前2 周至2 個月達高峰[11]。有學者建議用藥前預防性補充鈣和維生素D制劑，以及在透析液中加入鈣劑，可降低終末期腎病患者低鈣血癥的發生[12]。本研究1 例合并嚴重甲狀旁腺功能亢進的患者恢復時間較長（47 d），這提示CKD 與骨代謝異常之間存在密切聯系，尤其是已經進入透析階段且合并繼發性甲狀旁腺功能亢進的CKD患者，鈣磷代謝紊亂問題更為突出，因此使用地舒單抗更需關注鈣磷的變化。從機制上講，甲狀旁腺激素直接作用于成骨細胞和骨細胞，間接作用于破骨細胞，促進骨形成和骨吸收[13]，而地舒單抗則能夠抑制破骨細胞，減少骨吸收，兩者在作用機制上相互拮抗，故合并嚴重甲旁亢的患者使用地舒單抗前要充分評估低鈣風險，以免發生嚴重的難以糾正的低鈣血癥。

腎功能不全患者用地舒單抗后發生低鈣血癥的風險高，故用藥前需對患者的血鈣水平進行充分評估，及時糾正低鈣血癥，用藥后密切監測血鈣水平并補充足量的鈣劑和Vit D。目前透析患者中應用地舒單抗的經驗尚不足，未來還需要更大規模的臨床試驗來證實其安全性和有效性，為透析患者骨質疏松癥的治療提供更優策略。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突