腺垂體體積測量在女童性早熟中的鑒別診斷價值

丁國峻,劉棟,蔡堅堅,張佳璇,趙云云

性早熟(precocious puberty,PP)指女孩8歲前、男孩9歲前出現第二性征及內、外生殖器發育,對兒童的智力發育和性心理產生較大影響[1]。按病因主要分為中樞性性早熟(central PP,CPP)及部分性性早熟(incomplete PP,IPP),中樞性性早熟由于下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的過早啟動,會引發患者骨骺融合提前、生長期縮短、生長停滯,導致成年身高過矮,對患者生理及心理危害較大,需要采用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)治療[2]。IPP患者尤其是其中最主要的類型單純乳房早發育(premature thelarche,PT),為良性生理變異,只需要臨床隨訪檢測即可[3]。

目前促性腺激素釋放激素(GnRH)激發試驗是CPP診斷的金標準,但檢測費用高、有創及需要住院和多次取樣[4]。此外,頻繁的采血會給兒童患者帶來心理及時間上的負擔[5],而無法獲得準確的結果。此外,有研究表明,GnRHa的使用亦有發生一過性輸液反應可能性[6]。

垂體磁共振成像除可很好評估性早熟兒童是否存在中樞神經系統及垂體結構異常[7],其在鑒別診斷性早熟不同類型方面亦有較為重要的作用。已有研究表明,中樞性性早熟患者的垂體高度高于健康對照,并與激素水平有關[8],而且通過垂體體高度、左右及前后徑計算所得垂體體積在鑒別診斷中樞性性早熟中有一定的診斷價值(AUC=0.639)[9]。這是由于垂體在生長發育過程中形態會有較大變化并非理想的橢球型,采用2D MRI圖像計算的垂體體積,無法準確反映垂體體積,因而造成診斷準確性及特異度無法滿足臨床需求[10]。3D磁共振快速自旋回波序列(CUBE)T1WI為新型容積掃描技術,能更好地反映腺垂體全局特征,并具有較少容積效應可精確測量腺垂體體積。本研究的目的是通過測量腺垂體體積評估腺垂體在鑒別診斷不同類型性早熟中的診斷價值,為臨床性早熟患者提供非侵入性和替代性的診斷方法。

材料與方法

1．病例資料

本研究納入2020年5月-2022年7月就診于華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院且臨床初診為性早熟的女童(年齡6～8歲)。納入標準:①進行3.0T CUBE T1WI垂體 MRI掃描;②首次進行GnRH激發試驗;③MRI和GnRH激發試驗的間隔不超過4天。排除標準:①運動偽影及其他影響因素導致磁共振圖像質量差;②可能影響HPG軸功能的器質性疾病,包括垂體柄中斷、Rathke’s囊腫、垂體瘤、特發性矮小、青春期早發育、下丘腦和其他中樞神經系統疾病、內分泌紊亂等;③激素治療既往史、神經纖維瘤或先天性腎上腺增生癥等。病例納入及分組如圖1所示。最終,有128名女童納入研究隊列,其中CPP組57例,PT組71例。本研究經華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院醫學倫理委員會批準,所有參加臨床試驗的患者都提供了書面知情同意書。

圖1 本研究納入病例及病例分組的流程圖。

2．一般臨床資料收集

收集患者的年齡、身高、體重和血清學檢測結果?；颊吣挲g、身體質量指數(BMI)、身高標準差積分(HtSDS)的計算公式如下:

年齡=YEARFRAC(日期核磁共振檢查-日期出生日期)

(1)

BMI=體重(kg)/身高(m)2

(2)

HtSDS =(患兒身高-50th兒童身高)/50th兒童身高的標準差(SD)

(3)

血清學指標收集如下:雌二醇(estradiol,E2)、催乳素(prolactin,PRL)、皮質醇(cortisol,COR)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)。

3．GnRH激發試驗

通過免疫化學發光測定法測量促黃體生成素(LH)和促卵泡生成素(FSH)的血清濃度,空腹血清樣品在上午9時收集(LH敏感度為0.01 mIU/mL;FSH敏感度為0.05 mIU/mL)。然后,皮下注射戈那瑞林(馬鞍山豐原制藥有限公司),劑量為2.5 μg/kg(最大劑量為100 μg)。分別于0,15,30,60,90 min采集血樣,測定LH和FSH,并計算LH及FSH峰值比(LH/FSH)。

4．MRI檢查

垂體MRI檢查采用3.0T 掃描儀(Discovery 750,GE),使用32通道頭部線圈。矢狀面3D CUBE T1WI序列掃描參數:TR 600 ms,TE 14 ms,層厚1.6 mm,回波鏈24,矩陣256×192,視野200 mm×200 mm,體素0.3906 mm×0.3906 mm×0.8 mm,帶寬41.67 Hz,激勵次數(NEX)1,采集時間1分47秒。

5．MRI視覺評估

由兩位神經放射科醫師(分別有15年和7年的垂體影像診斷經驗)回顧性和獨立地審查了符合條件患者的垂體MRI掃描。排除垂體異常的患者,如垂體柄中斷、 Rathke裂囊腫、垂體瘤及運動偽影等的垂體病變及圖像質量不佳。采用ITK-SNAP (版本2003.8.0,http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php)測量腺垂體的 MRI體積(aPV)及正中矢狀面高度(aPH)。腺垂體和周圍結構的邊界以Satogami等[11]的研究為標準(圖2、3)。所有分割標簽均由一位資深放射科醫師確認,分歧通過基于共識的討論得到解決。

圖2 女,7.65歲,CPP。a、b、c)分別為矢狀面、冠狀面、橫軸面感興趣區勾畫;d)體積重建圖。 圖3 女,7.76歲,PT。a、b、c)分別為矢狀面、冠狀面、橫軸面感興趣區勾畫;d)體積重建圖。

6．統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以均值±標準差表示,組間比較采用t檢驗。連續變量采用Pearson相關系數進行相關性分析:0.7≤|r|≤1.0為極強相關,0.5≤|r|<0.7為強相關,0.3≤|r|<0.5為中等程度相關,0≤|r|<0.3為弱相關或不相關。采用受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析比較兩組曲線下面積(area under curve,AUC),以評估腺垂體體積及高度(aPV,aPH)對不同類型性早熟的診斷效能。截斷值(cut-off)采用約登指數(J)進行評估[12]。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.CPP 組與PT組患者的一般臨床資料、腺垂體高度和體積及血清學結果比較

CPP組與PT組患者在年齡、BMI、PRL、COR、 TSH及ACTH上差異均無統計學意義(P>0.05)。在一般臨床特征方面,CPP組身高、HtSDS、體重均顯著高于PT組(P<0.05);在磁共振特征層面,CPP組腺垂體高度(aPH)及體積(aPV)均顯著高于PT組(P<0.001);在GnRH激發實驗層面,CPP組的LH和FSH基礎值及峰值、兩者峰值比(LH/FSH)均顯著高于PT組(P<0.05);在血清學檢測方面,CPP組的E2、IGF-1、IGFBP-3顯著高于PT組(P<0.05),見表1。

表1 兩組一般臨床資料、腺垂體高度和體積及血清學特征比較

2．腺垂體測量體積和GnRH激發實驗結果與主要血清學指標的相關性分析

Pearson分析結果顯示,aPV與LH/FSH、LH基礎值及血清E2表達水平呈高度正相關(P<0.001);aPV與LH峰值、FSH基礎值、IGF-1、IGFBP-3表達水平呈中度正相關;aPV與血清COR表達水平呈中度負相關;aPV與FSH峰值、PRL、TSH、ATCH無相關性,見表2和圖4。

表2 aPV與實驗室檢測結果的相關性

圖4 aPV與GnRH激發實驗相關結果及主要血清學指標的相關性散點圖。

3．腺垂體MRI特征對CPP與PT的鑒別診斷效能

ROC曲線分析結果表明,aPV對CPP與PT的鑒別診斷效能高于aPH,差異有統計學意義(P=0.0183),aPV的AUC(0.879,95%CI:0.810～0.930)高于aPH的AUC(0.755,95%CI:0.671～0.827);aPV的敏感度(95.27%)及陽性預測率(91.1%)高于aPH;aPV的約登指數(0.6630)也遠高于aPH(0.4430),表明aPV在鑒別診斷兩種不同類型性早熟患者方面具有良好的診斷效能(表3,圖5)。

表3 腺垂體MRI特征對不同類型性早熟的診斷價值

圖5 腺垂體MRI特征aPH與aPV預測不同類型性早熟的ROC曲線。

討 論

女童性早熟初期表現不顯著,目前研究一般以乳房早發育為診斷重要標準,在性早熟患者中,中樞性性早熟由于HPG軸的過早啟動,嚴重影響患兒的生長發育狀態及身心健康,需要及時進行GnRHa治療[13]。而在臨床工作中,如何無創區分單純乳房早發育及中樞性性早熟是一件極為困難的事情,目前仍以GnRH激發實驗作為判定中樞性性早熟的診斷標準,但GnRH激發實驗價格昂貴、需要住院檢測及需多次取血,對患兒造成巨大的生理及心理壓力[14]。目前多項研究表明垂體高度及體積會隨HPG軸的啟動而增加,但之前研究其診斷效能尚無法滿足臨床需求,其中最重要的原因是以往研究往往通過2D序列測量垂體高度及前后徑、左右徑計算垂體體積,而在HPG軸啟動過程中,垂體形態變化及體積增長并非嚴格按照橢球型模型增長,通過2D序列求得的垂體參數是無法準確反應垂體體積的精準變化的[15]。

本研究通過3D CUBE T1WI序列所得腺垂體體積判定中樞性性早熟,研究結果表明,腺垂體高度及體積在CPP組具有顯著性增長(P<0.05),體積的增長約1.5倍,遠高于高度增長的1.2倍,提示腺垂體體積的診斷價值應高于高度,ROC曲線分析結果也表明,aPV的AUC(0.879)亦高于aPH(0.755),且具有更好的敏感度及陽性預測率。證明腺垂體測量體積是診斷中樞性性早熟的可靠指標。

此外,本研究亦分析了腺垂體測量體積與兩種不同類型性早熟患者血清學指標的關聯性。已有研究表明E2和LH基礎值是診斷中樞性性早熟重要的參考指標[16],本研究結果也發現,aPV與兩者具有強正相關(P<0.001),而且在腺垂體分泌的主要激素及相關因子方面,本研究也證明了腺垂體體積與IGF-1、IGFBP-3及COR表達水平呈不同程度度的相關關系,亦有文獻同樣表明IGF-1、IGFBP-3及COR在性早熟進展過程中起到了重要的作用[17],本研究的結果表明在性早熟不同發育階段,aPV的變化具有重要的指示意義,也為臨床提供更加詳實的評價指標。

本研究的主要局限性是回顧性分析以前的MR掃描和實驗室檢測特征,這不可避免地導致一些臨床數據的丟失,如骨齡和超聲檢查等。此外,本研究雖然發現了腺垂體測量體積在判定中樞性性早熟方面具有較高的診斷價值,且與多個血清學指標具有相關性,但未與其他血清學指標建立聯合模型以進一步提高診斷效能。這一方面考慮到本研究目的是建立無創性的診斷方法,結合血清學檢測建立模型仍屬于微創性診斷模型;另一方面,建立回歸模型所需研究隊列越大越真實,本研究的樣本量雖然大于以往的研究[18-20],考慮到回歸模型的準確性,樣品量仍然相對較小,接下來的研究中會納入更多的受試者以建立真實的預測模型。

綜上所述,在診斷中樞性性早熟方面,腺垂體測量體積具有較好的診斷效能,可為臨床提供一種無創、可靠的診斷方法。3D CUBE T1WI序列可獲得更多的影像信息,為垂體磁共振掃描提供更好的掃描策略。