連續性腎臟代替治療中不同抗凝劑的抗凝效果及安全性分析

池湘江，張玲雅，陳建萍，潘小紅，金瑩瑩，盧麗麗，王潔，董道興

浙江省臺州醫院 （浙江臨海 317000）

連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）已成為目前危急重癥患者，特別是急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、水負荷過重、嚴重代謝紊亂和急性藥物中毒等患者的重要治療手段之一[1]。CRRT 中的血液過濾器通過模仿哺乳動物腎小球的對流清除機制，能有效清除代謝產物和有害生物活性物質，提高血流動力學穩定性，提供營養支持，保持水、電解質及酸堿度平衡，維持和調節機體內環境穩定，進而促進患者康復及腎功能恢復[2]。由于患者體內凝血因子的影響，當血液通過血液透析和CRRT 回路時接觸異物會活化凝血因子，在透析器或血液過濾器內發生凝血，使血液管路凝結、堵塞，導致超濾率下降、血液溶質清除不充分、血液丟失等不良情況。回路出現凝血時，患者可能會丟失180～200 ml 血液，增加其痛苦及經濟負擔。因此，安全、有效的抗凝方式是順利進行CRRT 的關鍵。本研究旨在介紹目前臨床普遍使用的3 種抗凝劑（普通肝素、枸櫞酸鈉及甲磺酸萘莫司他），并對抗凝效果及安全性進行綜述。

1 肝素的臨床應用

普通肝素（unfractionated heparin，UFH）是CRRT使用最廣泛的抗凝藥物。肝素是一種葡萄糖胺聚糖，由葡萄糖胺和艾杜糖醛酸的重復硫酸二糖組成，由內皮細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞合成。肝素可提高酶抑制劑抗凝血酶Ⅲ的活性，從而增強抗凝血酶Ⅲ抑制因子Ⅹa（StuarteProfwer 因子）、Ⅱa（凝血酶）、Ⅸa、Ⅹia 和Ⅻa 活性[3]。肝素由5～30 kDa 肝素分子構成，其較大片斷對Ⅱa 有較強的抑制作用，且比小片段清除速度更快。抗Ⅱa 活性通過活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）測定。較小片段主要抑制凝血因子Ⅹa，因其清除速度較慢，可能會在正常APTT 情況下產生抗凝作用[4]。肝素的代謝產物一般為尿肝素，主要通過腎臟排出體外，經大量靜脈注射后，其中50%會以肝素形式排出人體。

UFH 具有成本低廉、應用范圍廣、操作簡便、與魚精蛋白有拮抗作用等特點。但其不足之處在于：療效難預測、藥物代謝復雜、可引發肝素誘導的血小板減少癥、易產生耐藥性、出血風險高。在兒童患者CRRT 治療中，由于患兒血流緩慢，凝血風險高于成人；此外，由于兒童的器官發育不完全，兒童患者使用肝素抗凝易發生顱內出血等出血并發癥[5]。有研究發現，UFH 有可能會導致嚴重的低鈉血癥及高血鉀癥，停用后，這些電解質紊亂會發生逆轉[6]。臨床常在血液回路的動脈部位給予肝素，初始劑量為5～15 IU/kg，然后在管路的動脈分支連續輸注5～10 IU/（kg·h）。目前，典型臨床方案的目標是體外回路APTT在人體正常值的1.2～1.5倍或45～60 s 間，或抗Ⅹa 活性為0.3～0.6 IU/ml。大多數方案在開始治療或改變劑量后每6 小時測量1 次APTT或抗Ⅹa水平，如無需進一步改變或穩定后，每12 小時測量1 次[7]。

2 枸櫞酸鈉的臨床應用

局部枸櫞酸鈉抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）是指在血液濾器前端輸入枸櫞酸鈉溶液，與血液中游離的鈣離子螯合形成枸櫞酸鈣，防止凝血酶原轉化為凝血酶，以達到抗凝的目的。積累的枸櫞酸鹽可通過透析被大量清除，但一小部分會返回患者體內，通過肝臟代謝成碳酸氫鹽。低血漿鈣離子化在過濾后可通過零鈣透析液和置換液維持，同時在血液回路端通過單獨的中心靜脈輸入氯化鈣或葡萄糖酸鈣溶液，補充血液中的鈣離子。大多數ICU 患者CRRT 抗凝中，RCA 已被證明是安全有效的[8]。枸櫞酸鹽進入患者體內能擴散到血管外，并分布于細胞外液中。體內大多數細胞均能代謝枸櫞酸鹽，但主要代謝部位是肝臟、腎皮質和骨骼肌[9]。研究發現，通過密切監測和及時調節血鈣離子濃度，可提高機體肝臟、肌肉和腎臟的代謝能力，減少RCA 對機體凝血系統的影響[10]。RCA 在回路壽命和出血并發癥方面均優于UFH，但應用并不廣泛。RCA 發展緩慢的潛在原因可能包括對代謝并發癥（如低鈣血癥）的恐懼、需頻繁調整枸櫞酸鹽速率及含鈣溶液速率及已發表方法的可變性。枸櫞酸鹽可在因肝功能障礙導致的枸櫞酸代謝受損患者中積累，導致全身枸櫞酸水平升高，并會螯合鈣，從而導致患者鈣離子水平降低。結合鈣水平大于2.5 mmol/L 被認為是枸櫞酸毒性的指標，枸櫞酸鹽毒性濃度與死亡率增加有關[11]。并有部分研究發現，在CRRT 中使用枸櫞酸鈉可能會導致高鈉血癥、代謝性堿中毒和低鈣血癥[12]。對于嚴重肝功能衰竭和乳酸酸中毒患者，枸櫞酸鈉的代謝能力受損，劑量控制不當會導致枸櫞酸中毒，表現為低鈣血癥、血清總鈣增加、代謝性酸中毒、陰離子間隙擴大[12]。有研究表示，在RCA CRRT 過程中，部分患者會出現惡性心率失常的癥狀，嚴重者可表現為心臟驟停[13]。可能原因是由于透析液中鈣離子的快速流失，同時循環中未代謝的枸櫞酸鹽進入患者體內，導致電解質失衡，造成潛在的致命性心律失常[14]。因此，在整個治療過程中，有必要密切監測電解質尤其是鈣離子濃度及酸堿平衡。枸櫞酸鈉進入人體后，通過藥代動力學參與三羧酸循環，代謝產生碳酸氫鹽。代謝性堿中毒由枸櫞酸負荷增加導致，可通過限制回路血流速度（即＜150 ml/min）和回路中枸櫞酸鈉濃度預防，從而降低機體枸櫞酸負荷。如發生代謝性堿中毒，可通過降低枸櫞酸負荷（降低循環血流量和循環枸櫞酸濃度）、增加對流技術中的超濾劑量或擴散技術中的透析液劑量以提高枸櫞酸清除率，達到降低血漿碳酸氫鹽和鈉水平的目的。有研究指出，在CRRT 期間，無需單獨輸注鈣溶液也可進行RCA 治療[15]。

在2021 年發布的血液凈化標準操作規程中，肝功能障礙被列為RCA CRRT 的禁忌證之一[16]。然而，越來越多的證據表明，肝衰竭患者可能存在有效的枸櫞酸鹽代謝能力，RCA 可安全用于肝衰竭患者CRRT。轉氨酶、膽紅素、膽堿酯酶等常規實驗室肝功能指標對枸櫞酸蓄積的預測能力較差，表明肝功能指標并不能決定機體的枸櫞酸代謝能力。而嚴重肝功能障礙患者，微循環紊亂可導致肝功能進一步惡化及枸櫞酸蓄積，乳酸血癥可能是比肝功能障礙更為重要的危險因素[17]。嚴重多器官衰竭、休克和持續性乳酸酸中毒且乳酸清除率為陰性的患者積聚枸櫞酸鹽風險和死亡率較高，因此不能進行RCA 治療[18]。

3 甲磺酸萘莫司他的臨床應用

甲磺酸萘莫司他是一種合成的低分子量絲氨酸蛋白酶抑制劑，其半衰期較短（5～8 min），主要在肝臟和血液中代謝，并通過腎臟和腸道排出[19]。甲磺酸萘莫司他作為一種快速作用的蛋白水解抑制劑，可通過抑制凝血酶和纖溶酶活性，阻止纖維蛋白原的蛋白水解成纖維蛋白，其抗凝作用嚴格限于體外循環[20-21]。與UFH 對比，甲磺酸奈莫司他不依賴抗凝血酶Ⅲ，可直接與凝血酶形成偶聯物，阻斷凝血活性；此外，還能抑制活化的凝血因子，如因子Ⅻa、Ⅹa、纖溶酶、激肽酶和補體。甲磺酸奈莫司他還參與血小板凝血功能，抑制包括磷脂酶A2 在內的花生四烯酸分泌及血小板聚集。甲磺酸萘莫司他直接作用于糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 復合物，從而抑制參與凝血途徑的各種因子活性[22]。由于抗凝血酶和抗纖溶酶的作用，甲磺酸萘莫司他已被臨床用于彌散性血管內凝血病，并作為血液透析患者的抗凝劑[23]。甲磺酸萘莫司他作為CRRT 抗凝血劑與降低出血并發癥發生率相關，其過濾器壽命與UFH 患者相當，被用作出血或凝血病患者血液透析過程中的抗凝劑[24-25]。

在臨床中，最常見的甲磺酸萘莫司他不良反應是高鉀血癥。在CRRT 過程中，可精確控制溶質，最大限度消除不良反應。另外，也有關于甲磺酸萘莫司他引起嚴重過敏性反應的報道[26]。甲磺酸萘莫司他尚未在臨床普遍使用的原因可能是該藥物最初只在日本生產，只在包括日本和韓國幾個國家內使用，直接導致了關于危重癥患者使用甲磺酸萘莫司他的報道研究較少，臨床經驗不足；此外，甲磺酸萘莫司他價格十分昂貴，使用患者經濟負擔較大[27]。

4 結論

目前，臨床CRRT 過程中使用最廣泛的抗凝藥物仍為UFH。但隨著醫療環境的改善，RCA 逐漸成為CRRT 的首選抗凝方式。甲磺酸奈莫司他作為新興的抗凝劑在臨床中尚未普遍使用，但因其有效的抗凝作用及較低不良反應發生率，有可能越來越多地被臨床選擇。