基于常規MRI VASARI特征集構建膠質瘤病理分級列線圖預測模型▲

肖 磊 陳思睿 裴圣林 徐小雯 陳振宇 王梓羽 廖 海

[廣西醫科大學附屬腫瘤醫院醫學影像中心,廣西臨床重點專科(醫學影像科),廣西醫科大學附屬腫瘤醫院優勢培育學科(醫學影像科),廣西南寧市 530021]

膠質瘤是起源于神經上皮的原發性顱內腫瘤,占成人惡性原發性腦腫瘤的60%以上[1],其類型包括星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤和室管膜瘤。WHO根據病理表現將膠質瘤分為4個等級,Ⅰ級和Ⅱ級膠質瘤屬于低級別膠質瘤,Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤屬于高級別膠質瘤,高級別膠質瘤患者的預后往往較差[2-3]。目前,組織活檢仍是膠質瘤病理分級的金標準,然而侵入性組織活檢具有一定的神經功能損傷風險[4]。因此,亟須尋找一種能夠早期評估膠質瘤病理分級的無創方法,以更好地指導個體化治療方案的制訂,以及準確評估患者預后。

由于MRI具有無創、可重復性高等優點,現已成為膠質瘤診斷和療效評估的重要手段,然而常規MRI信息因其易受放射科醫師主觀影響,在定量診斷方面存在較大挑戰。為了使膠質瘤的MRI特征評估更加準確并可被量化,美國國家癌癥研究所于2008年發布了倫勃朗視覺感受圖像(visually accessible Rembrandt images,VASARI)特征集以用于評估腫瘤的影像學征象,其通過獨特的視覺成像特征幫助影像醫師對神經膠質瘤進行全面描述[5]。研究表明,VASARI特征集中的部分特征在評估膠質瘤病理分級、判斷分子亞型及預測預后等方面有一定的應用價值[6-9]。然而,目前國內尚未見基于VASARI特征集構建的膠質瘤病理分級列線圖預測模型的相關報告。因此,本研究利用常規MRI VASARI特征及臨床特征聯合構建膠質瘤病理分級列線圖預測模型,旨在提高常規MRI在術前膠質瘤病理分級評估中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年3月至2022年6月于廣西醫科大學附屬腫瘤醫院接受手術治療且經術后病理檢查確診的216例膠質瘤患者的臨床資料。納入標準:(1)根據2016年WHO分類標準確診為膠質瘤[10];(2)年齡>18歲;(3)確診前未接受過任何顱內腫瘤相關干預;(4)治療前均接受MRI檢查;(5)未合并其他腫瘤。排除標準:MRI圖像質量不佳。最終納入190例膠質瘤患者,其中男性101例、女性89例,年齡18～87(47.5±14.8)歲。低級別膠質瘤患者共74例,其中14例為少突膠質細胞瘤,3例為室管膜瘤,57例為彌漫性星形細胞瘤;高級別膠質瘤患者116例,其中8例為間變性少突膠質細胞瘤,21例為間變性星形細胞瘤,87例為膠質母細胞瘤。使用RStudio 4.2.2軟件R包“sample”函數按照7∶3的比例將患者隨機分為訓練集(n=133)和驗證集(n=57)。

1.2 常規MRI掃描方法 運用GE Discovery MR750 3.0T和SIEMENS MAGNETOM Avanto 1.5T MRI設備采集以下序列的圖像,包括軸位T1WI、軸位T2WI、軸位液體衰減反轉恢復(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)及軸位擴散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)。T1WI參數:重復時間(repetition time,TR)218 ms,回波時間(echo time,TE)4.67 ms,層厚5 mm,矩陣256×256,視野(field of view,FOV)230 mm×230 mm。T2WI參數:TR 4 000 ms,TE 105 ms。FLAIR:TR 9 000 ms,TE 84.88 ms。軸位DWI參數:TR 4 880 ms,TE 77.8 ms,b值取0 s/mm2和1 000 s/mm2。表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)圖由機器自動生成。增強掃描采用的對比劑為釓噴酸葡胺,劑量為0.1 mmol/kg,經前臂靜脈推注,采集軸位、冠狀位及矢狀位T1WI圖像,參數同平掃T1WI。

1.3 VASARI特征的提取 美國國家癌癥研究所發布的VASARI特征集由30個不同的影像學征象組成,包括病灶位置、形態、病灶邊緣的形態、病灶附近和遠處的改變等定量或半定量參數。本研究中,提取與膠質瘤病理分級更為相關的25個特征用于構建列線圖預測模型,包括腫瘤部位(F1)、腫瘤中心點部位(F2)、腦功能區受累(F3)、強化程度(F4)、強化百分比(F5)、未強化百分比(F6)、壞死百分比(F7)、囊變(F8)、多灶或多中心(F9)、T1WI圖像與FLAIR圖像異常信號面積比(F10)、強化邊緣厚度(F11)、強化邊緣清晰度(F12)、未強化邊緣清晰度(F13)、水腫百分比(F14)、水腫跨中線情況(F15)、出血(F16)、擴散(F17)、軟腦膜侵犯(F18)、室管膜侵犯(F19)、皮層受累(F20)、深部腦白質侵犯(F21)、未強化區跨中線情況(F22)、強化區跨中線情況(F23)、衛星灶(F24)、顱骨重塑(F25)。由2名顱腦MRI診斷經驗較為豐富的放射科醫師根據VASARI特征集對患者的常規MRI圖像進行描述,并對其進行積分,意見不統一時與另一名高年資放射科醫師商議后決定。VASARI特征集的具體描述及積分方法參照文獻[11]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0軟件和RStudio 4.2.2軟件R包進行統計學分析。所有計量資料均服從正態分布且方差齊,以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用單因素和多因素Logistic回歸模型分析與高級別膠質瘤相關的因素。根據多因素Logistic回歸分析結果構建膠質瘤病理分級列線圖預測模型。模型驗證時采用Bootstrap法重復抽樣1 000次,采用一致性指數評估模型的區分度,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估模型的預測效能,采用校準曲線評估模型的準確性,采用決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評估模型的臨床適用性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 訓練集中高級別、低級別膠質瘤患者臨床特征及VASARI特征的比較 在訓練集中,高、低級別膠質瘤患者的14個影像特征(F1、F3、F4、F5、F6、F7、F11、F12、F14、F17、F18、F19、F20、F24)及年齡差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 訓練集中高級別、低級別膠質瘤患者臨床特征及VASARI特征的比較

2.2 與高級別膠質瘤相關的因素篩選 在訓練集中,將膠質瘤患者的病理分級(高級別=1,低級別=0)設為因變量,以患者性別、年齡和25個VASARI特征設為自變量(賦值見表2),進行單因素Logistic回歸分析,結果顯示年齡、F3、F7、F13、F14、F17、F18、F19、F20及F24可能與高級別膠質瘤相關(P<0.05),見表3。將單因素分析中有統計學意義的自變量(賦值同表2)納入多因素Logistic回歸分析,結果顯示F7、F17及F24與高級別膠質瘤相關(P<0.05),見表4。

表2 變量賦值情況

表3 單因素Logistic回歸分析結果

表4 多因素Logistic回歸分析結果

2.3 膠質瘤病理分級列線圖預測模型的構建及驗證結果 利用多因素Logistic回歸分析中有統計學意義的變量構建膠質瘤病理分級列線圖預測模型(見圖1)。對該模型進行內部驗證,列線圖預測模型的一致性指數為0.902(95%CI:0.852,0.952),說明該模型區分度良好;ROC曲線分析結果顯示,在訓練集與驗證集中該模型的曲線下面積分別為0.903(95%CI:0.853,0.953)、0.860(95%CI:0.760,0.959),說明該模型的預測效能較高,見圖2;校準曲線顯示預測概率與實測概率吻合程度較高,可見在訓練集與驗證集中該模型的準確性較高,見圖3。

圖1 膠質瘤病理分級列線圖預測模型

圖2 ROC曲線圖

圖3 校準曲線圖

2.4 膠質瘤病理分級列線圖預測模型的臨床適用性評價 DCA曲線提示,在一定閾值范圍內,該模型在評估膠質瘤病理分級(中央粗紅色曲線線段)時有較高的凈獲益性,見圖4。

圖4 DCA曲線圖

3 討 論

術前準確預測膠質瘤病理分級對于制訂治療策略、評估預后及監測治療反應至關重要[12]。列線圖作為一種簡便實用的個體化預測工具,已經被廣泛應用于疾病診斷、療效評估和預后預測等研究中[13],相較于復雜的公式,其具有快速、直觀、精確的優勢,有利于臨床醫生進行個體化預測,在膠質瘤病理分級評估中有重要的應用前景。

本研究納入性別、年齡及VASARI特征集中的25個影像學特征進行分析,結果顯示高級別、低級別膠質瘤患者的14個影像學特征(F1、F3、F4、F5、F6、F7、F11、F12、F14、F17、F18、F19、F20、F24)及年齡差異有統計學意義(P<0.05);隨后依次進行單因素分析及多因素分析,結果顯示有3個VASARI特征與高級別膠質瘤密切相關(P<0.05),分別為壞死百分比(F7)、擴散(F17)、衛星灶(F24)。本研究結果提示高級別膠質瘤的壞死程度往往比低級別膠質瘤更明顯,在MRI圖像上壞死表現為瘤體內出現范圍較大的不規則液性信號區域,信號強度可稍高于腦脊液,瘤壁厚薄不一且通常與瘤體強化程度一致。研究顯示,高級別膠質瘤的生物學特點是快速且具有浸潤性的蔓延行為和不可控的細胞增殖,這一特點導致微環境內缺氧和糖酵解增加,且通常伴有局部微血管增生,導致壞死的形成[14-15]。Dolen等[16]的研究也表明,壞死與高級別膠質瘤的發生呈正相關。同時,本研究結果提示,相對于低級別膠質瘤,高級別膠質瘤更易出現擴散受限或混雜,前者表現為腫瘤實質部分在軸位DWI序列上呈明顯高信號,ADC值明顯減低,而后者表現為信號強度介于高、低之間,ADC值正常或稍低。軸位DWI通過觀測組織中水分子的彌散運動來預估細胞增殖活性[17],而ADC值反映的是腫瘤實質區多因素對水分子擴散情況的影響[18]。高級別膠質瘤出現此種成像特點,其病理學依據為瘤體級別越高,其內部實性組織細胞數量越多,細胞核變大且表現出高度異型性,導致細胞外間隙變小,使得水分子擴散運動受限加劇,故其ADC值降低、軸位DWI信號增高[17]。彭令榮等[19]發現,膠質瘤的ADC值與病理分級呈負相關,即腫瘤擴散受限情況越明顯則為高級別膠質瘤的可能性越大,這進一步佐證本研究結果。此外,本研究結果顯示衛星灶也與高級別膠質瘤有關。在VASARI特征集中,衛星灶被描述為在優勢腫瘤周圍的信號異常區域內的異常增強區域,但其任意部位與優勢腫瘤都不相連,此定義與傳統臨床上認為的多灶性膠質瘤(即不同病灶在空間和/或發生時間上相互獨立)的概念有所差異[20]。既往研究表明,MRI圖像上瘤周出現衛星灶預示著腦膠質瘤病理等級較高,患者的總生存期縮短[21]。Batzdorf等[22]于1963年將膠質瘤從某個原發灶擴散到其他腦實質的行為定義為多灶性擴散,在MRI圖像上典型表現為環繞原發灶周邊出現多個大小不等、邊界欠清楚的“衛星灶”。因此,筆者認為衛星灶可以被視為腫瘤由單灶性向多灶性發展的一個“中間產物”,而高級別膠質瘤中衛星灶出現的次數增加提示腫瘤從某個原發灶通過多灶性擴散的方式散播到其他腦實質的傾向增加。由此可見,上述3個VASARI特征與高級別膠質瘤密切相關,故本研究基于這3個重要特征構建膠質瘤病理分級列線圖預測模型,獲得的預測模型的一致性達0.902,提示該模型對高級別、低級別膠質瘤的區分度良好。ROC曲線結果提示,該模型的曲線下面積大于0.85,說明該模型具有較好的預測能力。此外,校準曲線提示預測概率與實測概率吻合程度較高,DCA曲線也提示該模型在預測膠質瘤病理分級中具有較高的臨床價值。因此,本研究構建的膠質瘤病理分級列線圖預測模型具有較高的準確性、穩定性和臨床獲益性。該模型或可作為臨床術前準確預測膠質瘤病理分級的一種簡便實用的個體化預測工具。

本研究仍存在一些局限性。首先,本研究是單中心研究,且研究樣本量相對較小,未來需要開展多中心、大樣本研究來證實當前研究結果。其次,本研究在臨床特征方面僅納入了患者的年齡與性別,今后需要增加更多有助于預測膠質瘤病理分級的生化指標。

總之,VASARI特征集中的壞死百分比、擴散、衛星灶與膠質瘤的病理分級密切相關。基于上述參數建立的膠質瘤病理分級列線圖預測模型不僅具有可視化、可量化及操作簡便的優點,而且還具有較高的預測效能,提升常規MRI在膠質瘤術前病理分級評估中的臨床應用價值。