術中洛鉑腹腔灌注化療在原發(fā)性肝癌患者中的應用效果▲

麻元亮 黃 海 韋海蘇 招富林 陳家豪

(廣西醫(yī)科大學附屬武鳴醫(yī)院,1 肝膽外科,2 胃腸外科,廣西南寧市 530199)

原發(fā)性肝癌病程短、進展快、病死率高,是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1],該病嚴重威脅患者的生命健康,給社會醫(yī)療資源和患者家庭帶來沉重負擔。手術治療是提高原發(fā)性肝癌患者生存率的有效方法,但其術后5年復發(fā)率、轉移率高達40%～70%[1]。研究顯示,原發(fā)性肝癌患者腹膜轉移發(fā)生率為2%～16%[2],是患者預后不良的主要原因。隨著醫(yī)療水平的提高,腹腔化療技術也得到快速發(fā)展,目前該技術已被用于胃癌、腸癌等的治療,且均獲得較好的療效[3-4]。研究報告顯示,給予肝癌根治術后患者預防性腹腔化療,可以降低術后腹膜轉移的發(fā)生率,提高患者生存率[5]。洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物,其對多種肝癌細胞系表現(xiàn)出明顯的抗癌活性,并且?guī)缀醪唤?jīng)肝臟代謝,對肝臟毒副反應小[6]。目前,對于原發(fā)性肝癌患者洛鉑腹腔灌注化療的研究數(shù)據(jù)較少,其臨床效果仍需要更多臨床數(shù)據(jù)加以驗證。我院對接受原發(fā)性肝癌切除術的患者于術中采用洛鉑進行腹腔灌注化療,取得滿意的療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2021年1月至2022年8月收治的140例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象。納入標準:(1)經(jīng)臨床或病理組織學檢查初次診斷為原發(fā)性肝癌;(2)Child-Pugh分級為A級或B級;(3)入組前未接受其他針對腫瘤的治療;(4)年齡25～70歲;(5)根據(jù)中國肝癌(China Liver Cancer,CNLC)分期,符合手術切除指征。排除標準:(1)合并嚴重并發(fā)癥不能耐受術中化療者;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)存在心、腦、肺功能障礙等肝切除手術禁忌證者;(4)臨床資料不全或出院后失訪者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組,各70例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、合并癥、Child-Pugh分級、CNLC分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已獲我院醫(yī)學倫理委員會審核批準[倫理批號:倫審WM-2021(163)],患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 兩組患者均接受腹腔鏡下或開腹肝腫瘤切除術治療,手術由同一組醫(yī)生及護士完成。術前行CT增強掃描檢查,評估腫瘤大小、位置、數(shù)目、邊緣是否清晰,判斷有無靜脈癌栓,評估患者肝功能及病灶切除范圍。兩組均采用氣管插管行全身麻醉復合硬膜外麻醉,取仰臥位。行腹腔鏡下肝切除術患者于臍下做1 cm切口,建立氣腹,置入腹腔鏡,采用超聲刀切除病灶及其周圍至少2 cm組織,病灶切除后送檢,使用雙極電凝對斷面進行止血;行開腹肝切除術患者按常規(guī)肝腫瘤切除進行手術,腫瘤切除后進行創(chuàng)面止血。對照組患者于創(chuàng)面止血后立即放置引流管、縫合創(chuàng)口,結束手術。研究組患者在切除病灶后,使用50 mg洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,國藥準字H20080359)+200 mL溫生理鹽水灌洗腹腔20 min,吸除殘液后放置引流管,縫合創(chuàng)口。術后密切觀察兩組患者的生命體征,并給予相應的術后輔助治療。

1.3 評價指標 (1)肝功能:分別于術前、術后7 d、術后1個月、術后2個月采集患者清晨空腹外周靜脈血4 mL,使用全自動生化儀(Beckman Coulter Life Sciences公司,型號:AU5800)檢測AST、ALT、總膽紅素水平。(2)腫瘤標志物:分別于術前、術后7 d、術后1個月、術后2個月采集患者外周肘靜脈血5 mL,使用電化學發(fā)光免疫分析儀(Roche公司,型號:Cobas E801)檢測血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平。(3)相關實驗室指標:分別于術前、術后3 d、術后7 d,采集患者外周肘靜脈血5 mL,以檢測肌酐、尿素氮、血紅蛋白水平,以及白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)等指標。其中,肌酐、尿素氮使用全自動生化儀(Beckman Coulter Life Sciences公司,型號:AU5800)檢測,血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)使用全自動血液分析儀(Sysmex公司,型號:Sysmex XN-2800)檢測。(4)肝癌根治性切除率:肝癌根治性手術效果的判斷標準為術后2個月進行超聲、CT和(或)MRI檢查(必須有其中兩項),未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶;術前甲胎蛋白陽性者,在術后2個月內血清甲胎蛋白水平降至正常。以上影像學結果和血清甲胎蛋白水平均符合方可判斷為根治性切除。(5)并發(fā)癥:統(tǒng)計兩組患者術后并發(fā)癥的發(fā)生情況,包括惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱、肺部感染、腹腔感染、切口感染等。(6)預后:術后隨訪6個月,以門診復查或電話方式進行隨訪,記錄患者腫瘤復發(fā)、轉移和生存情況。腫瘤復發(fā)的診斷標準為術后定期行CT增強掃描或MRI等影像學檢查,若肝臟組織內有“快進快出”的典型肝癌影像學表現(xiàn),記為腫瘤復發(fā)[7]。腫瘤轉移的判斷標準為術后定期行超聲、CT、MRI等影像學檢查,若發(fā)現(xiàn)其他器官(如肺、胸部、腦、骨等)出現(xiàn)新的病灶,記為腫瘤轉移。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量方差分析;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 手術前后兩組患者肝功能指標的比較 兩組患者的AST、ALT、總膽紅素水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(F組間=0.230,P組間=0.630;F組間=0.023,P組間=0.880;F組間=1.534,P組間=0.218);兩組患者的AST、ALT、總膽紅素水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=2 231.186,P時間<0.001;F時間=2 652.278,P時間<0.001;F時間=2 632.550,P時間<0.001);AST、ALT、總膽紅素水平分組與時間無交互效應(F交互=0.175,P交互=0.854;F交互=0.668,P交互=0.490;F交互=0.061,P交互=0.943),見表2。

表2 手術前后兩組患者肝功能指標的比較(x±s)

2.2 手術前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較 兩組患者的血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(F組間=11.016,P組間=0.001;F組間=70.413,P組間<0.001);兩組患者的血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平有隨時間變化的趨勢(F時間=2 728.888,P時間<0.001;F時間=282 165.169,P時間<0.001),血清甲胎蛋白水平分組與時間不存在交互效應(F交互=1.125,P交互=0.308);血清異常凝血酶原水平分組與時間存在交互效應(F交互=11.791,P交互<0.001)。其中,術后7 d、術后1個月、術后2個月,研究組血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 手術前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較(x±s)

2.3 手術前后兩組患者相關實驗室指標的比較 兩組患者的肌酐、尿素氮、血紅蛋白水平,以及白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(F組間=0.015,P組間=0.904;F組間=0.023,P組間=0.880;F組間=0.171,P組間=0.680;F組間=0.052,P組間=0.820;F組間=0.084,P組間=0.777);兩組患者的肌酐、尿素氮水平無隨時間變化的趨勢(F時間=1.211,P時間=0.300;F時間=0.002,P時間=0.998),而血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)有隨時間變化的趨勢(F時間=28.975,P時間<0.001;F時間=163.689,P時間<0.001;F時間=17.819,P時間<0.001);上述指標水平分組與時間無交互效應(F交互=0.384,P交互=0.682;F交互=0.068,P交互=0.952;F交互=0.389,P交互=0.678;F交互=0.139,P交互=0.854;F交互=0.003,P交互=0.997),見表4。

表4 手術前后兩組患者相關實驗室指標的比較(x±s)

2.4 兩組患者肝癌根治性切除率的比較 術后2個月,研究組肝癌根治性切除率為97.14%(68/70),高于對照組的85.71%(60/70)(χ2=5.833,P=0.016)。

2.5 兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率的比較 研究組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為15.71%(11/70),觀察組的并發(fā)癥總發(fā)生率為18.57%(13/70),兩組的并發(fā)癥總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.201,P=0.654),見表5。

表5 兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率的比較(n)

2.6 兩組患者預后情況的比較 術后隨訪6個月,研究組共2例(2.86%)患者復發(fā),對照組共12例(17.14%)患者復發(fā),研究組患者的腫瘤復發(fā)率低于對照組(χ2=7.937,P=0.005)。研究組共1例(1.43%)患者發(fā)生轉移,對照組共10例(14.29%)患者發(fā)生轉移,研究組的轉移率低于對照組(χ2=7.992,P=0.005)。研究組無死亡病例,對照組1例患者死亡,兩組患者的死亡率差異無統(tǒng)計學意義(確切概率法P>0.999)。

3 討 論

原發(fā)性肝癌的發(fā)生和發(fā)展具有較強的隱匿性,約75%的早期原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀缺乏特異性,大多數(shù)患者確診時已經(jīng)進展至中晚期,錯過最佳的手術時機[8]。此外,由于腫瘤復雜的免疫微環(huán)境,即使接受了根治性切除手術,原發(fā)性肝癌患者術后也存在腫瘤復發(fā)和轉移的可能。有研究表明,解剖性肝切除術可降低肝癌患者術后的復發(fā)率,延長患者術后遠期生存期[9]。但術中仍難以避免存在肉眼不可見的肝內腫瘤殘留、肝切面腫瘤細胞殘留與腹腔腫瘤細胞殘留,尤其是大肝癌和存在肝癌微破裂者,如果術后的綜合治療措施及機體的免疫力無法清除殘留腫瘤細胞,或抑制其生長,可導致腫瘤復發(fā)及腹膜轉移。對于出現(xiàn)腫瘤腹膜轉移的患者,由于“腹膜-血漿屏障”的影響,全身化療難以取得預期的效果[10]。腹腔灌注化療是將含有高濃度的化療藥物灌入腹腔進行微循環(huán)灌注,通過熱療、局部化療,以及持續(xù)沖刷、過濾腫瘤細胞以殺滅術后脫落于腹膜內的腫瘤細胞,進而達到預防腫瘤細胞在腹膜內種植轉移,抑制腫瘤進展的目的[11]。

目前,腹腔灌注化療技術已經(jīng)在胃腸外科及婦科惡性腫瘤腹膜轉移領域獲得Ⅰ級證據(jù),國內也有少部分研究將其應用于肝癌患者腹膜轉移的預防[12-13],但尚缺乏多中心隨機對照研究提供足夠的證據(jù)作為支撐。對于化療藥物的選擇,順鉑作為第一代鉑類抗腫瘤藥物,因具有抗癌廣譜、作用效果強等優(yōu)勢而被廣泛應用于各類腫瘤的腹腔灌注化療,其雖能夠有效降低術后腫瘤的復發(fā)率和轉移率,但仍存在一定毒性作用[14]。而洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物,其兼?zhèn)淞己玫目拱┗钚约拜^小的肝臟毒性。有研究表明,洛鉑治療腫瘤導致的惡性胸腔積液和腹腔積液效果明顯[15],且在肝癌治療中不良反應較輕[16-17]。因此,本研究選擇洛鉑作為化療藥物,觀察腹腔灌注化療在原發(fā)性肝癌中的應用效果,為制訂原發(fā)性肝癌的治療方案提供參考。

肝癌患者多合并有慢性肝病,術后使用腹腔灌注化療可能會增加肝功能衰竭的風險[13]。本研究結果顯示,手術前后兩組患者的AST、ALT、總膽紅素水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這提示在肝癌切除術中采用洛鉑腹腔灌注化療并未增加患者肝功能損傷。分析其原因可能為,洛鉑對癌細胞具有較強的細胞毒性,而對正常細胞的毒性相對較低。此外,肝臟具有較強的再生能力,可在一定時間內通過再生修復受損的組織,因此洛鉑腹腔灌注化療對肝臟的損傷作用相對較小。此外,有學者發(fā)現(xiàn),洛鉑靜脈化療可導致患者出現(xiàn)血紅蛋白和血小板減少[18]。本研究中,兩組患者術前、術后3 d、術后7 d的肌酐水平、尿素氮水平、血紅蛋白水平,以及白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示肝癌切除術中采用洛鉑腹腔灌注化療并不增加患者的腎功能損害及骨髓抑制。分析原因可能為,洛鉑灌注腹腔治療屬于局部化療,不同于靜脈用藥的全身化療,其藥物主要局限在腹腔內,進入血液循環(huán)系統(tǒng)較少,因此對患者的腎功能損傷和骨髓抑制作用相對較小。

甲胎蛋白和異常凝血酶原是診斷肝癌的標志物,兩者在肝癌患者血液中的水平異常升高,且其表達水平與病情嚴重程度密切相關[19]。本研究中,研究組術后7 d、1個月、2個月的血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平低于對照組,且肝癌根治性切除率高于對照組(P<0.05)。這提示與單純腫瘤切除術相比,術中采用洛鉑腹腔灌注化療能更好地抑制腫瘤細胞的生長,從而增加肝癌根治性切除率,提高近期療效。腹腔灌注化療的并發(fā)癥以惡心嘔吐、腹痛、腹脹最為常見,少數(shù)患者會出現(xiàn)胰腺炎、腹腔膿腫等嚴重并發(fā)癥[20]。本研究中兩組患者并發(fā)癥的總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這提示洛鉑腹腔灌注化療的安全性較高。此外,術后隨訪6個月,研究組的腫瘤復發(fā)率、轉移率低于對照組(P<0.05),表明采用洛鉑腹腔灌注化療治療原發(fā)性肝癌遠期療效顯著。分析原因可能為,腹膜-血漿屏障可以阻隔化療藥物中大分子物質的進出,經(jīng)靜脈化療途徑給藥的化療藥物難以進入腹膜組織,進而影響療效[11]。洛鉑腹腔灌注化療可將更多的藥物較精準地釋放到腹腔內,有利于抑制肝癌腫瘤細胞的生長和轉移,減少術后腫瘤復發(fā)和轉移的風險。

綜上所述,相較于單純肝癌腫瘤切除術,肝癌切除術中聯(lián)合洛鉑腹腔灌注化療能有效提高肝癌根治性切除率,降低患者血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平,減少術后腫瘤復發(fā)率、轉移率,臨床療效顯著,且不增加肝功能損害、腎功能損害及骨髓抑制風險,臨床應用安全性高。但本研究的樣本量較小,今后需要進一步增加樣本量,探討洛鉑腹腔灌注化療治療原發(fā)性肝癌的療效。