加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變的療效及作用機制

蘇 東,魯德甫

糖尿病周圍神經病變主要是由糖尿病引起的病人周圍神經功能障礙,包括持續性疼痛、感覺缺失、皮膚難治性潰瘍等感覺神經功能障礙[1]。甲鈷胺可通過促進葉酸代謝,抑制神經病變,但長期使用副作用較多,使其臨床使用周期受到限制[2]。中醫認為糖尿病周圍神經病變屬于“麻木”“消渴繼發痹癥”等范疇,病因主要在于病人消渴日久導致臟腑功能失調、津液虧損,氣隨津脫引起氣陰兩虛,瘀阻脈絡、血行不暢、日久生熱引起肢體麻木、疼痛、感覺異常等癥狀,因此,臨床治療當以補氣養血、養陰生津、活血化瘀為主[3-4]。加味黃芪桂枝五物湯主要成分包括黃芪、桂枝、川芎、芍藥等,具有活血化瘀、補血生津的功效,可對癥治療糖尿病周圍神經病變[5],目前,臨床關于加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變的相關療效機制尚未完全明確,基于此,本研究采用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變,并分析其療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選安徽醫科大學附屬婦幼保健院2020年9月—2021年9月收治的60例糖尿病周圍神經病變病人為研究對象,分為對照組(30例)和觀察組(30例)。對照組糖尿病周圍神經病變病程1～6(3.52±0.53)年;男17例,女13例;體質指數(BMI)17～26(21.17±0.89)kg/m2;年齡42～64(53.27±1.27)歲。觀察組糖尿病周圍神經病變病程1～5(3.47±0.44)年;男18例,女12例;BMI 18～26(21.33±0.91)kg/m2;年齡41～64(52.84±1.53)歲。兩組糖尿病周圍神經病變病程、性別、BMI、年齡等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲安徽醫科大學附屬婦幼保健院醫學倫理委員會審核批準(倫理審批號:YYLL2020-02-08-01)。

1.2 納入與排除標準

納入標準:1)糖尿病周圍神經病變西醫診斷標準,符合《糖尿病周圍神經病變診療規范(征求意見稿)》[6]中的相關標準。2)中醫診斷標準符合《糖尿病周圍神經病變中醫防治指南》[7]中陽虛血瘀證相關標準,主癥:病人肢體末端時有冷痛,得溫痛減,下肢為著,入夜更甚,手足麻木;次癥:氣短乏力、神疲懶言、畏寒肢冷、腰膝酸軟、舌質淡或淡紫或有瘀點,舌下脈絡青紫,脈沉細澀或沉細無力,有蟻爬感,符合主癥中的任何一項均可診斷。3)堅持服藥,依從性好者。4)無慢性炎性脫髓鞘神經病、遺傳性神經病和脈管炎等病史者等。排除標準:其他原因引發的周圍神經病變者;其他原因引起下肢水腫、感染及足潰瘍者;肝腎功能異常者;嚴重臟器性疾病者等。

1.3 治療方法

對照組進行常規治療,進行糖尿病飲食、運動指導、甘精胰島素[賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司,國藥準字J20140052,規格3 mL(300 U)]皮下注射控制血糖,控制目標為空腹血糖<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。甘精胰島素,起始劑量每次8 U,每日1次,3～4 d增減1次,每次增減2～4 U;同時給予營養神經、抗氧化等對癥治療,主要給予甲鈷胺膠囊0.5 mg(揚子江藥業集團,國藥準字H20052315,規格:每粒0.5 mg)口服,每日3次,每次0.5 mg;若病人在治療期間伴有血壓升高則給予相應降壓藥物治療;若伴有血脂異常給予相應的降脂藥物治療。

觀察組在對照組的基礎上采用加味黃芪桂枝五物湯進行治療,基礎組方:黃芪、桂枝、芍藥、當歸、川芎各15 g,炮附子10 g,甘草6 g,生姜3片,大棗4枚(姜棗煮汁,沖入煎劑),在此基礎上加入雞血藤30 g。每日1劑,以水煎服,每次150 mL,每日分2次口服,療程為12周。兩組均觀察12周后統計療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效

治療12周后,參照相關文獻[8]擬定。顯效:中醫癥狀、體征完全消失,總積分下降>70%;有效:中醫癥狀、體征減輕,總積分下降30%～70%;無效:中醫癥狀、體征無改善,總積分下降<30%。治療總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4.2 中醫證候積分

治療前和治療12周后,參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]對病人乏力倦怠、酸脹沉重、疼痛、麻木、手足心熱、口渴多飲癥狀進行評價,各項總分均為3分,得分越高,表明病人癥狀越嚴重。

1.4.3 腓總神經傳導速度及疾病相關評分

治療前和治療12周后,使用肌電圖檢測病人腓總神經運動神經傳導速度(MNCV)、感覺神經傳導速度(SNCV);采用多倫多臨床評分系統(TCSS)評分[9]對病人癥狀進行評價,主要由感覺功能、神經反射以及神經癥狀組成,總分19分,得分越高表明病人神經病變越嚴重;病人生活質量采用世界衛生組織生活質量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)評分[10]進行評價。

1.4.4 炎癥、氧化應激指標

治療前和治療12周后,兩組血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平采用酶聯免疫吸附試驗檢測,試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供。

1.4.5 不良反應

統計兩組治療期間腹瀉、發熱等不良反應發生情況。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

本研究觀察期間無脫落病例。治療12周后,觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組中醫證候積分比較

治療12周后,兩組乏力倦怠、酸脹沉重、疼痛、麻木、手足心熱、口渴多飲評分低于治療前,且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫證候積分比較 單位:分

2.3 兩組腓總神經傳導速度及疾病相關評分比較

治療12周后,兩組腓總神經MNCV、SNCV及WHOQOL-BREF評分高于治療前,觀察組高于對照組(P<0.05),兩組TCSS評分低于治療前,觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腓總神經傳導速度及疾病相關評分比較

2.4 兩組炎癥、氧化應激指標比較

治療12周后,兩組血清TNF-α、IL-6、GGT、MDA水平低于治療前,觀察組低于對照組(P<0.05),兩組血清SOD水平高于治療前,觀察組高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組炎癥、氧化應激指標比較

2.5 不良反應發生情況

治療期間,對照組發生腹瀉2例,總不良反應發生率為6.67%;觀察組發生腹瀉3例,發熱1例,總不良反應發生率為13.33%,組間總不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),且所有病人不良反應均癥狀輕微,未經治療自行緩解。

3 討 論

糖尿病周圍神經病變為糖尿病病人主要慢性并發癥之一[10],可累及病人運動、感覺及自主神經,其發病機制主要與病人血管損傷、代謝紊亂、神經營養因子缺乏等因素相關[11-13]。糖尿病周圍神經病變發生的主要原因可能與病人胰島素不足所致代謝紊亂及糖尿病引起的微血管病變、大動脈粥樣硬化、神經生長因子缺乏等所致的血管損傷和血液供應障礙有關[14]。西醫對于糖尿病周圍神經病變的治療臨床藥物主要為甲鈷胺,甲鈷胺可抑制病人神經病變,緩解病人病情,但不適合長期應用[15-16]。

中醫認為糖尿病周圍神經病變的發生在于病人消渴日久致使機體正氣損耗,氣血運行無力,瘀阻絡閉,脈絡空虛,肌肉筋脈無法受到氣血榮養、達于四末,因此,病人表現為肢體疼痛、麻木等,其為本虛標實之證,其中血阻絡閉為標,氣血陰陽虧虛為本[17-18]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》,為治療外受風邪所致血痹及素體營衛不足的主要方劑,在原組方的基礎上加入雞血藤以加強其活血通絡之功效,組方中,黃芪益氣固表、甘溫補氣;桂枝溫經散寒通絡;白芍活血化瘀、通脈止痛;當歸活血養血、益氣生津;川芎活血通絡、祛瘀止痛;炮附子回陽救逆、補火助陽、散寒止痛;大棗、雞血藤活血補血、止痛舒筋活絡;生姜辛散以助桂枝,甘草調和諸藥,全方共奏益氣通絡溫經、活血化瘀止痛、補血生津通脈的功效,可有效改善病人臨床癥狀,提高病人生活質量[19]。本研究結果顯示,觀察組治療12周后總有效率及WHOQOL-BREF評分高于對照組,乏力倦怠、酸脹沉重、疼痛、麻木、手足心熱、口渴多飲評分低于對照組,進一步說明加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變療效較好,其可有效改善病人臨床癥狀,提高生活質量,同時治療期間,觀察組和對照組總不良反應發生率差異無統計學意義,且兩組不良反應均自行緩解,說明加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變病人安全性良好。

目前認為,氧化應激和炎癥反應在糖尿病周圍神經病變的發生和發展中起著重要作用,其中氧化應激反應或炎癥反應增強,均可導致周圍神經組織受損,引發糖尿病周圍神經病變[20]。本研究結果顯示,觀察組治療12周后腓總神經MNCV、SNCV及血清SOD水平高于對照組,TCSS評分及血清TNF-α、IL-6、GGT、MDA水平低于對照組?，F代藥理研究結果顯示,白芍含有的白芍總苷可有效清除大鼠氧自由基、降低機體炎癥反應,具有較好的抗氧化作用[21];同時加味黃芪桂枝五物湯中桂枝中的桂皮醛、苯甲酸芐酯、乙酸肉桂酯等可有效抑制大鼠血小板聚集,促進病人機體血液循環,而雞血藤中的三萜類、甾醇、黃酮類物質具有較強的抗氧化、免疫調節及鎮痛作用;藥理研究結果顯示,黃芪中的黃芪甲苷、黃芪苷可調節血糖及免疫功能,對于改善機體微循環,促進受損神經細胞修復方面具有一定效果[22]。

在常規治療基礎上聯合使用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變,可改善病人臨床癥狀,提高腓總神經傳導速度和生活質量,具有較好的治療效果,可能與其可以調節病人機體炎癥反應和氧化應激反應有關,同時其安全性良好。