應用清透伏邪、育心保脈法中西醫結合辨治病毒性心肌炎恢復期心悸

王銘揚 馬菡 王清泉 張軍平

(1天津中醫藥大學第一附屬醫院,天津 300381;2國家中醫針灸臨床醫學研究中心;3天津市濱海新區中醫醫院)

病毒性心肌炎(VMC)是指由于病毒感染所致的心肌組織急性或慢性炎癥病變,多呈局限性,部分呈彌漫性,屬于感染性心肌損害疾病〔1〕。我國病毒性心肌炎的發病人數呈逐年增加的趨勢,可于嬰幼兒到老年人各個年齡段發生,如治療不及時或自身免疫力低下,極易導致損傷心肌,引發各方面后遺癥〔2〕。其中心血管系統方面癥狀主要表現為胸悶、胸部不適、胸痛及心悸等。遷延日久易造成心肌損傷,誘發擴張型心肌病、冠心病、慢性心力衰竭等,嚴重影響生活質量。研究表明,在病毒性心肌炎的恢復期當中,及時應用中醫藥治療可以明顯改善上述情況,防止心血管疾病的發生。

1 病毒性心肌炎的特征與診斷

1.1病毒性心肌炎的常見癥狀與體征 引起病毒性心肌炎的常見病毒有柯薩奇病毒、艾柯病毒、脊髓灰質炎病毒、腺病毒、流感與副流感病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、傳染性肝炎病毒等,在國內報道中以感染柯薩奇B組第2～6型最為常見,其次為艾柯病毒及腺病毒。患者在感染相關病毒后,如遇適合的條件因子,如發熱、感染、劇烈運動、精神創傷等均可誘發病毒性心肌炎。患者患病后癥狀表現取決于年齡及感染后急性或慢性過程,預后大多良好。研究表明,胸痛是最常見的癥狀,占95%,其次是呼吸困難,占49%〔3〕。其他典型但非特異性的癥狀包括疲勞、心悸和暈厥等。另有研究發現,18%～80%的患者有發燒、流感樣癥狀或胃腸道癥狀的前驅癥狀〔4〕。其中心臟受累輕者可無癥狀或有胸悶、胸痛、心悸、乏力等表現。但此類患者易忽略自身癥狀而延緩就醫,易造成心肌損傷,或遇條件因子復發。

1.2病毒性心肌炎的診斷與治療 對于病毒性心肌炎的診斷,目前心內膜活檢仍然是其診斷的金標準,但由于其有創性,在臨床中推廣及開展受到限制〔5〕。當患者血流動力學不穩定,無法使用更準確的影像學手段時,超聲心動圖通常是診斷心肌炎的常用方法〔6〕。其在排除心力衰竭或胸痛的其他原因方面起著重要作用,病毒性心肌炎超聲心動圖最常見的表現是節段性室壁運動異常(最常累及下壁或下外側壁),舒張期功能障礙伴左室射血分數(LVEF)保留及整體左室收縮功能障礙,同時也可表現為肥大、擴張或限制性心肌病的影像學特征。但由于缺乏特定的超聲心動圖發現,其診斷準確性有限。冠狀動脈CT成像與超聲心動圖相同,可用于鑒別病毒性心肌炎與缺血性心臟病〔7〕。心臟放射性核素顯像能夠定位和可視化壞死的心肌區域,當心肌細胞壞死,細胞膜完整性的喪失會導致細胞內蛋白的暴露從而被蛋白抗體標記,但目前現有研究的的數量和結果并不支持用于病毒性心肌炎的確診〔8〕。心臟磁共振成像目前已成為推薦用于診斷和病毒性心肌炎患者的無創性技術。通過對心臟結構進行評估,結合超聲心動圖及前驅癥狀能夠對病毒性心肌炎患者提供準確的鑒別診斷及預后評估,從而制定合理的治療方案〔9,10〕。對于病毒性心肌炎的治療,目前尚無特異性治療,針對患者不同時期,不同臨床表現及個體差異進行治療方案的制定。目前對于病毒性心肌炎的治療主要包括病毒治療、免疫治療及對癥處理等。其中抗病毒治療主要用于疾病早期的感染階段,針對恢復期患者應注意充分休息及應用營養心肌藥物,改善心肌代謝。

2 病毒性心肌炎的發病機制

病毒性心肌炎發病后急性期一般持續1～7 d,其中病理機制涉及急性心肌細胞損傷和死亡,病毒接觸宿主蛋白及自身免疫反應激活。急性心肌損傷的機制可直接由病毒導致,也可間接發生,并且根據所涉及的致病因素而有所不同。例如,腺病毒和腸道病毒能夠通過相同的跨膜受體柯薩奇病毒和腺病毒受體(CAR)感染心肌細胞,通過病毒蛋白酶2A介導的宿主蛋白裂解引起嚴重的細胞病變〔11〕。而細小病毒B19(B19V)則能夠直接感染內皮細胞,并通過病毒蛋白A型流感病毒蛋白(NS1)觸發促炎細胞因子的釋放。其他病毒中,流感病毒由于病毒和心臟抗原的擬合,可以通過激活自身反應性T細胞間接引起心肌炎〔12〕。

2.1炎癥反應 病毒性心肌炎感染期的特點是病毒感染和隨后對心肌的直接損害。其主要是由先天性和適應性免疫反應引起的心肌炎癥、心肌細胞壞死和凋亡所造成的〔13〕。一方面,免疫反應是清除病原體的必要條件;另一方面,持續的過度免疫反應可能會導致心肌損傷乃至擴張型心肌病〔14〕。在VMC中,病毒通過與黑色素瘤分化相關基因(MDA)5、Toll樣受體(TLR)等多種途徑相互作用來觸發先天免疫反應。在病毒感染的早期階段,MDA5對于調節干擾素(IFN)-α的表達非常重要。研究表明,MDA5的缺失會抑制VMC小鼠IFN-α的表達并使死亡率上升。另外,巨噬細胞、中性粒細胞、樹突細胞等可以通過TLR識別病毒,并激活核轉錄因子(NF)-κB等,促進腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2和IFN-g等促炎細胞因子的產生〔15〕。研究表明,Th17細胞與心肌炎的進展密切相關,IL-17敲除小鼠心肌炎癥程度較對照組相當,但心臟纖維化發生的程度較輕。另有研究發現,在心肌炎或炎癥性心肌病患者中調節性T細胞減少,導致患者外周免疫耐受降低,心臟炎癥反應增加〔16〕

感染后階段的主要特征包括心臟重塑、心臟纖維化和心功能障礙。感染期過后,一些患者會出現緩解,包括病毒滴度降低、炎癥改善和心肌損傷完全消退。但由于病毒基因組或抗體的持續存在,其他一些患者可能會經歷慢性炎癥和擴張型心肌病,其中尤其以老年患者多見。持續的心肌感染和(或)T細胞對心臟抗原的不耐受則可能導致慢性炎癥〔17,18〕。其結果使促炎細胞因子持續釋放,激活基質金屬蛋白酶(MMP)并導致纖維化細胞因子的產生,兩者結合可能發展為心臟結構重塑和心肌纖維化。同時,心臟抗原的交叉反應也會加劇心肌細胞的損傷,最終損害心功能,甚至出現心力衰竭〔19〕。

2.2線粒體損傷 越來越多的證據表明,線粒體可以作為許多信號通路的靶點,線粒體調節許多基本的細胞功能,其中包括炎癥、免疫激活、細胞生長和分化〔20〕。由于線粒體特殊的功能,使其擁有突出的抗病毒能力例如:①受損的線粒體可以釋放(ROS)等抗病毒分子,以阻礙病毒生長;②線粒體作為細胞程序性死亡或凋亡的關鍵節點,病毒感染的細胞可以利用線粒體來限制病毒傳播;③線粒體作為宿主免疫信號通路的中樞,向受感染的細胞及其近端組織發出病原體持續入侵的標志〔21〕。線粒體DNA(mtDNA)作為線粒體合成的關鍵分子,其過度釋放被認為是一種可在各種疾病中啟動先天免疫和炎癥病理因素。受損的線粒體通常通過細胞線粒體自噬進行清楚,但在自噬功能受損的情況下,受損的線粒體可能大量釋放mtDNA,使炎癥反應加劇〔22〕。

同樣,病毒誘導的有缺陷的線粒體的積累可能導致線粒體正常功能受損及病毒毒性增強,從而導致病毒性心肌炎發展為擴張型心肌病。在病毒性心肌炎的多種病理生理學表現中,線粒體能量產生的功能缺陷是最明顯的特征〔23〕。動物研究表明,腸道病毒引起的線粒體損傷會使線粒體相關能量代謝基因的表達顯著變化〔24〕。同樣,細胞色素c氧化酶(線粒體呼吸鏈中的最終酶,通過將電子從細胞色素c轉移來幫助產生ATP)的活性在感染腸道病毒的小鼠分離的心臟線粒體中顯著降低〔25〕。

3 病毒性心肌炎心悸的病因病機

中醫認為,病毒性心肌炎屬于感受外邪之痹。《瘟疫論》中著:“夫疫者,感天地之戾氣也。戾氣者,非寒、非暑、非暖、非涼,亦非四時交錯之氣,乃天地別有一種戾氣。”故此病屬中醫疫病范疇,病因不能僅以風寒暑熱概括。《黃帝內經》云:“正氣存內、邪不可干”。人體感受外邪,邪氣伏藏于人體,逾時發病。當正氣不足,未能及時清除邪氣,或邪氣潛伏于正虛之所不宜祛除時,則導致邪氣留連,潛伏于體內,待時而發,待機而作,伏邪理論也源于此〔26〕。病毒感染后,對于免疫力較強,沒有基礎疾病的感染者,病毒侵入人體后,存活時間較短;而對于免疫力較差,有基礎疾病的患者,病毒進入機體后不能被免疫系統消滅,可能大量復制,進而侵犯人體的重要臟器,引起一系列的癥狀〔27〕。

3.1邪伏于心 如《醫原紀略》所云:“邪乘虛人,一份虛則感一分邪以湊之,十分虛則感十分邪”。心肌炎患者由于病毒感染后出現胸悶、胸痛心悸等癥皆由邪氣侵心,熱毒內蘊,損傷心脈所致。心主血脈,邪之所湊,其氣必虛。邪犯心包必然耗氣傷陰,心氣不足則血行無力,陰氣耗損則運血澀滯,易形成瘀血使脈道不暢,進一步化生痰、熱、瘀、毒,遍生諸癥。若病程遷延不愈,則易損傷心體,瘀阻脈道。研究表明,在動物及感染患者心肌組織中發現病毒的RNA及明顯的巨噬細胞浸潤現象,病毒性心肌炎感染可以導致心肌損傷,部分患者在感染過程中或出現心率改變、心電圖異常、心肌酶升高等表現。

3.2邪伏于肺 《靈樞·本臟》著:“衛氣者,所以溫分肉,充皮膚,肥腠理,司開闔者也”。衛氣行于脈外,遍布皮膚與臟腑。肺合皮毛,主氣,屬衛,衛氣通于肺。《外感溫熱篇》云:“溫邪上受,首先犯肺,逆傳心包”。《濟生方》曰:“冒風寒暑濕,閉塞諸經,令人怔忡”。外邪戾氣感于體外,首犯肺氣,肺虛則衛虛,皮毛不固而汗自出。咽喉為呼吸之門戶,肺系之通道,手少陰心經亦循喉嚨,故病毒性心肌炎后患者前驅癥狀中會出現等胸悶、咽痛、呼吸不暢等癥,更甚者出現肺部感染,危及生命。《行邪伏邪之別》篇,論述伏邪“先伏而后行者,所謂溫疫之邪,伏于膜原,如鳥棲巢,如獸藏穴,營衛所不關,藥石所不及”。正氣不足,則外邪不盡,潛伏于肺,上布咽喉,預感而發。對于年老體虛患者,恢復期常伴有有咽痛咽癢,咳嗽咳痰,胸悶憋氣的臨床表現〔28〕。

3.3邪伏于肝 中醫認為,肝為五臟之冠,將軍之府。氣機升降均依賴于肝。若肝氣失司,氣機升降不利,對于人體情志有很大影響。《素問·靈蘭秘典論》云:“肝者,將軍之府,謀慮出焉”。所謂神者,以其主乎形氣也,若邪伏于肝,則可導致勞累,乏力易疲,情志失調,氣機阻滯,產生變證。另外,心具有主宰五臟六腑、形體官竅的一切生理活動和精神意識思維活動的功能。外感邪氣首先犯肺,外傳心包,使心氣不足,神失所依,加之肝氣不足,使神失所養,至于情志生變。故病毒性心肌炎患者易出現焦慮、抑郁、失眠等心理及精神方面疾病。

4 應用清透伏邪、育心保脈法的辨治經驗

本病乃外感時疫戾氣所致,若正氣不足,邪伏于內,易受累于心、肺、肝三臟。故對于其治療應在清透伏邪為主,而對于邪犯心包的患者,應佐以育心保脈,恢復其臟器功能,防止疾病傳變。對于恢復期的患者,應關注其不同階段的表現,根據患者具體癥狀進行辨證論治,病證結合的同時把握患者核心病機,關注病勢走向,發揮中醫藥在治療病毒性心肌炎中的優勢。

4.1清透伏邪 病毒性心肌炎恢復期患者癥狀多變,常見有胸悶、心悸、呼吸不暢、情志不舒、失眠等表現,另有研究表明,部分患者感染后出現心肌損傷以及心律失常的表現。中醫認為,心主血脈,主神志,邪氣受累于心,既有“君主之心”,亦為“神明之心”。針對病毒性心肌炎發病后出現的心血管系統相關癥狀,既要育心體,養心氣,護心脈,也要清除蟄伏于心之外邪,做到扶正與祛邪兼顧。《蠢子集》謂:“治病透字最為先,不得透字總不沾,在表宜透發,在里宜透穿”,邪伏于里則患者正氣必虛,若正氣充盛則心氣得養,血脈能夠暢達全身,固護血脈的同時使諸臟得安;掃清余邪則防止疾病傳變,縮短病程;血脈調和,恢復氣機升降,則神明得安,情志舒暢〔29〕。

對于恢復期病人,常用玉丹榮心方加減,組成:玉竹、丹參、黃芪、炒白術、黨參、桂枝、絞股藍、石斛、連翹、玄參、木蝴蝶、金果欖、炙甘草。其組方取銀翹散合四妙勇安湯加減,銀翹散獨取連翹佐以刺五加、玄參用以透表解毒,掃清伏邪;玉竹、丹參、石斛、絞股藍益氣活血養陰以保護心肌;黃芪、黨參固扶正氣,溫通心陽;桂枝聯通表里,調和營衛;木蝴蝶、金果欖清利咽喉,宣暢氣機,同時兼顧伏邪藏咽致病情反復。

在臨床診療過程中,恢復期患者常以老年人居多,表現伴有心悸,胸悶,胸痛,常虛證為主。針對此類患者,扶正祛邪往往有所偏重,雖現有理念中針對老年患者考慮其年事已高,陽氣衰弱,需補養氣血,當以扶正為主,卻時常忽略其致病本因。若體內余邪未肅,一味扶正必然傷陰而耗氣傷血,邪氣卻不得出。本方針對此類情況,扶正與祛邪并重,慎用溫陽之品,以活血養陰,平補平瀉之法,濡養諸臟使正氣內生,同時解毒透表,意圖于正邪抗爭之際,伏邪宣透而出,使氣機暢達,營衛調和,人體安養〔30〕。

4.2未病先防 在病毒性心肌炎發病前,患者常于發病前1～3 w有上呼吸道或腸道感染史,且伴有發熱、全身乏力、肌肉酸痛,或者有惡心、嘔吐等消化系統癥狀,往往是大部分患者忽略病毒性心肌炎,延緩就診時間,引起發病的主要原因,故應注意在清透邪氣的同時,宣通肺氣,改善患者癥狀〔31〕。本階段患者癥狀多由邪氣犯肺,肺衛不固,使肺氣使宣,周身氣機不利,筋失所養所致,故清透外邪,通達肺氣為本階段的治療原則。因時疫之痹受各地氣候,地理位置,飲食習慣的影響,在臨證之時應結合當季時令,飲食習慣,若起病以發于表為特點,初起以衛表證候為主,表現為發熱、惡寒、無汗或少汗、頭痛、咳嗽等,應佐以發散解表之品,使邪氣盡散,則邪袪癥消;若患者表現為高熱、煩渴、尿赤等癥,是因感受外邪后,邪氣伏藏于內,因正氣不足,逾時而發,初起以里熱內郁證候為主,兼有表證,應佐以辛涼養陰之品,以防熱灼傷陰而病勢難解。另外,由于人體正氣盛衰有別,應佐以扶正祛邪之品,所謂“正氣存內、邪不可干”。辨明輕重緩急,謹守病機,分而治之〔32〕。

預防當以宣肺解表為主,常用清肺排毒湯加減,組成:麻黃、杏仁、炙甘草、生石膏、桂枝、澤瀉、豬苓、白術、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏、生姜、紫菀、款冬花、射干、細辛、山藥、枳實、陳皮、廣藿香。方中麻黃、杏仁、炙甘草、生石膏取麻杏石甘湯之意,辛涼宣泄,清肺平喘;桂枝溫通經脈,助陽化氣;茯苓、豬苓、白術、澤瀉清熱利水,健脾滲濕;黃芩、半夏清熱燥濕;紫菀、款冬花、射干止咳化痰,清利咽喉;生姜、細辛溫肺化飲,解表散寒;枳實、山藥益氣養陰,防止宣透太過而傷陰;陳皮、藿香辛開苦降,克時疫戾氣之痹。