老年性骨質疏松臨床常用鈣制劑的研究進展

董?，?劉韶華 婁馨予 武兵 劉昕

(1吉林大學藥學院,吉林 長春 130000;2比智高藥業有限公司)

骨質疏松(OP)是一類以骨量低、骨組織微結構惡化導致骨脆弱性增強、易發生骨折風險為特征的疾病〔1〕。該疾病分為原發性OP和繼發性OP兩大類。其中,原發性OP包括絕經后OP(Ⅰ型)、老年OP(Ⅱ型)和特發性OP(包括青少年型)。繼發性OP是指任何影響骨代謝疾病和(或)藥物及其他明確病因導致的骨質疏松。該病發病隱蔽性強,早期通常無明顯癥狀,發生骨折后經X線檢查或骨密度檢查等后方被確診。OP的患病率隨年齡增長而發病率增加〔2〕,OP多發于老年人群和絕經后婦女,多以腰背部疼痛為臨床主要癥狀,影響患者的生活質量,但老年男性OP的程度輕于女性。

目前,我國已進入老齡化社會,據國家統計,截至2015年底,我國60歲以上人口已超過2.1億,約占總人口15.5%,65歲以上人口近1.4億,約占總人口10.1%〔2〕。據報道,60歲以上老年性OP的發病率約為59.87%。2015年我國主要用于OP骨折的醫療費用為720億元,預計到2035年將達到1 320億元〔3,4〕。預計2050年OP患者將達5.99億例,醫療費用預計高達1 745億元〔2〕。OP治療主要從促進鈣的吸收和降低骨鈣流失入手,常使用各種鈣劑、雙磷酸鹽類、降鈣素及雌激素等〔3〕。補鈣劑補充能維持與老齡化有關的皮質骨骨量,是OP的基本治療策略〔5,6〕。目前臨床常用鈣制劑包括賴氨酸磷酸氫鈣劑、碳酸鈣劑等。本文對臨床常用老年性OP治療的鈣制劑進行總結,以期為老年OP患者的鈣制劑用藥選擇及其進一步開發提供參考。

1 發病機制及主要治療策略

老年性OP的病理特征為骨礦含量下降,骨微細結構破壞,表現為骨小梁變細、骨小梁數量減少、骨小梁間隙增寬。其發病因素和發病機制是多方面的,其中增齡造成的器官功能減退是主要因素〔2〕。此外,多種細胞因子也影響骨代謝,降低成骨活性。如鈣和維生素D攝入不足,腎功能減退,維生素D羥化不足;骨髓間充質干細胞成骨分化能力下降;肌肉衰退引導的骨代謝調節障礙;破骨細胞吸收活性增強導致的骨重建機制失衡等〔6〕。目前,預防和治療策略主要與破骨細胞清除舊骨、成骨細胞填補新骨有關,藥物主要分為抗骨吸收類和增強骨類,主要包括〔2,5〕:利用二磷酸鹽類藥物抑制破骨細胞活化并促進其凋亡;利用雌激素抑制骨吸收,促進骨基質生成;利用降鈣素降低破骨細胞活性,抑制骨吸收,促進鈣磷元素排泄;鈣質補充維持與老齡化有關皮質骨骨量,此為OP的基本治療策略〔5,6〕。

2 鈣制劑種類

2.1單方鈣制劑 臨床常用于治療老人OP的單方鈣制劑按照來源可分為無機鈣和有機鈣兩大類,劑型主要有普通片劑、顆粒劑及便于服用和攜帶的咀嚼片,少部分為注射液、口服液和膠囊劑。

無機鈣主要以碳酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷酸鈣及氧化鈣等為主要代表,骨鈣等生物鈣也屬于無機鈣。無機鈣劑中氯化鈣水溶性最好,曾用于應急狀態下補鈣,但其急性毒性等副作用較大,現已被淘汰。碳酸鈣因安全、有效,且價廉,是無機鈣劑中最常用的。目前碳酸鈣制劑已成為《美國藥典》《中國藥典》等推薦的補鈣劑〔7〕,已有研究表明碳酸鈣制劑含鈣量更高〔8〕。但碳酸鈣制劑呈堿性,須在胃中與大量胃酸反應生成離子鈣后才能被吸收。生物鈣是近年來新興的一種補鈣劑,主要來源為海洋源貝殼、甲殼動物外殼,可直接研磨成粉用于鈣質補充受到廣泛關注。也可制成氨基酸螯合鈣等作為補鈣應用〔9,10〕,包括L-蘇糖酸鈣、L-天門冬氨酸鈣為代表的鈣劑。

有機鈣以葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣和醋酸鈣為主要代表,也包括氨基酸螯合鈣等新型有機鈣〔5,10～12〕。有機酸鈣克服了無機鈣對胃酸分泌量和急性毒性等因素影響,但也存在很多不足,如易疲勞、高鈣血癥等。有機酸鈣中乳酸鈣在臨床中應用較為廣泛。研究發現這些溶解度相差很大鈣制劑的鈣吸收相同,但也有相反的研究結論〔15,16〕。

2.2復方鈣制劑 臨床上單獨應用鈣制劑補鈣效果不理想〔5〕,而與其他成分結合制成的復方制劑可提高鈣的生物利用度。常用復方鈣制劑有碳酸鈣D3制劑和賴氨酸磷酸氫鈣制劑。

2.2.1碳酸鈣D3制劑 碳酸鈣D3制劑是由碳酸鈣和維生素D3組成的復方鈣制劑,也稱為鈣爾奇D,用于防治OP,也可作為妊娠、哺乳期婦女、更年期婦女、老年人等的鈣補充劑,臨床應用廣泛〔17,18〕。該制劑有片劑、顆粒劑、咀嚼片3種劑型。咀嚼片劑每片含主要成分碳酸鈣1 250 mg(相當于鈣500 mg),維生素D3 200 IU,以山梨醇、PVPK30、橘味顆粒、阿斯巴甜和硬脂酸鎂等輔料,可直接咀嚼碎直接服用,用藥便利。碳酸鈣D3顆粒劑每袋含碳酸鈣0.75 g(相當于鈣300 mg),維生素D3100 IU,以麥芽糖糊精、葡萄糖、檸檬酸鈉作為輔料。維生素D3可促進機體對碳酸鈣的吸收,提高其口服生物利用度。臨床不良反應較輕,主要表現為便秘、腹痛、噯氣等腸胃不適。服用該藥物時,進食富含纖維素的食物、飲用含酒精和咖啡因的飲料、大量吸煙均會抑制鈣劑吸收。

單用碳酸鈣D3制劑治療效果受限,難以改善患者體內成骨與破骨細胞的代謝紊亂〔19〕,臨床上常與其他補鈣制劑聯用〔17,18〕。對照組單獨服用碳酸鈣D3片,實驗組碳酸鈣D3片與唑來膦酸鈉聯用,均治療6個月。研究發現,聯用治療有效緩解患者疼痛,L2～L4腰椎正位骨密度為(0.96±0.14)g/cm2,高于對照組的(0.88±0.22) g/cm2〔20〕。中藥從肝脾腎、瘀滯等方面對原發性OP進行論進行治療,安全、經濟等優點,且可發揮多靶點作用,目前已越來越受到患者青睞。臨床研究證實,補鈣劑與中藥等聯合用藥可顯著增強治療效果〔21～23〕。120 例老年性OP患者治療采用補腎健脾湯聯合鈣爾奇,治療總有效率為 88.33%,明顯高于單獨口服鈣爾奇 D 片對照組(75.00%,P<0.05)〔21〕。考察聯合仙靈骨葆連續使用3個療程對160例婦女,平均年齡(60.98±8.43)歲,絕經5～20年,治療絕經后婦女OP所致骨痛,臨床結果表明,該治療方案安全療效確切,能有效增加患者骨密度,緩解OP所致骨痛〔22〕。其中治療組(鼻噴鮭降鈣素500 IU每日1次,同時口服仙靈骨葆膠囊1.5 g,每日2次)、對照組Ⅰ(鼻噴鮭降鈣素500 IU,每日1次)、對照組Ⅱ( 服仙靈骨葆膠囊1.5 g,每日2次)。3組均口服鈣爾奇D,每日1片的總有效率分別為92.59%、69.81%、67.92%,治療組總有效率與對照組Ⅰ、對照組Ⅱ比較,存在顯著性差異(P<0.05)。對110例老年OP患者服用鈣爾奇D,同服中藥制劑骨松寶顆粒(淫羊藿、莪術、牡蠣、川續斷等9味中藥組成),治療有效率達94.44%,顯著高于單用鈣爾奇D對照組(58.93%)〔23〕。

2.2.2賴氨酸磷酸氫鈣制劑 賴氨酸磷酸氫鈣制劑是由鹽酸賴氨酸和磷酸氫鈣組成的應用范圍廣泛的臨床補鈣劑,常用于促進兒童生長發育、為孕婦進行鈣質補充〔24〕,市售劑型為顆粒劑和片劑。研究發現,可用于治療老年性OP。100例老年性OP患者服用賴氨酸磷酸氫鈣,有效率可達70%,其效果優于其他臨床常用鈣劑單用的治療效果,且可改善患者下肢萎縮,調節鈣磷乘積至正常值,未觀察到任何不良反應〔25〕。老年人吞咽功能減退,嬰幼兒吞咽功能發育不全,顆粒劑較片劑更易于被他們接受。其臨床不良反應表現主要有便秘、噯氣、腹部不適等,可能與賴氨酸磷酸氫鈣制劑中磷酸氫鈣難溶于水,口服后胃腸道吸收差有關。作為原料藥之一的磷酸氫鈣難溶于水,沖服時易沉于杯底,影響了患者的接受度。此外,口服后其在胃腸道中難以溶出導致其口服生物利用度低。因此,有必要采用制劑新技術手段改善以上不足。

3 臨床應用應注意的問題

研究人員對4 243張鈣制劑處方進行調研發現,藥物不合格使用率達10.16%,問題主要包括劑型與給藥途徑、劑量以及口服生物利用度等〔13〕。臨床用藥時,應強調鈣制劑使用注意事項,尤其關注不同患者身體狀況、既往病史,防止配伍不當造成的不良反應。用藥時要監測患者體內鈣水平,判斷用藥劑量是否合適。

3.1劑型與給藥途徑 我國鈣制劑的劑型多以普通片劑、顆粒劑、咀嚼片為主。老年性OP患病原因復雜,且吞咽功能和機體吸收能力較差,不合理的劑型選擇與給藥途徑將難以有效緩解老年性骨OP〔13〕。普通片服用時易存在吞咽困難的問題,尤其無機補鈣制劑,口服吸收利用率會降低。推薦老年OP患者選擇口服液、咀嚼片和顆粒劑等易于服用的口服制劑。靜脈注射方式補鈣見效較口服快,但對老年性OP患者應注意合理控制靜脈滴注的速度,以防不良反應的發生。

3.2劑量 人體正常所需鈣含量為1～3 g,但目前臨床補鈣制劑中鈣元素含量多相對較低〔11〕,無法滿足人體鈣需求,造成鈣制劑的使用劑量不合理。同樣值得注意的是鈣制劑服用不能過量。機體對鈣的吸收閾值達到平衡值后,機體對鈣吸收值等同于排泄值。因此,過多服用鈣劑不僅不能相應增加療效,而且是浪費。無機鈣制劑服用過量會導致尿路結石、高鈣血癥等不良反應〔26〕。因此,臨床用量不是越大越好,選用鈣制劑時首先要考慮Ca2+的含量,并注意經濟效益比值。

3.3口服生物利用率 生物利用度是評價制劑優劣的重要指標,也是人體實際吸收利用藥鈣的指標。無機鈣水溶性低,難以被機體充分吸收利用,鈣制劑在臨床使用生物利用率較低,口服生物利用度約為20%～30%〔8〕。有研究發現這些溶解度相差很大的鈣制劑的鈣吸收收相同,但也有相反的研究結論〔15,16〕。測定方法、實驗設計方案、實驗動物選擇等不同,測定結果都可能不同。老年性OP常伴有其他常見老年病,需同時服用其他藥物。鈣制劑尤其無機鈣制劑需依靠胃酸消化,若胃酸分泌異?；颊呖诜}制劑,其口服生物利用度會偏低。高血壓是老年人群中的常見疾病,噻嗪類降壓藥會促進機體對鈣的重吸收,導致鈣制劑的口服生物利用度高于非高血壓人群。四環素類等抗菌藥物可與Ca2+形成不溶性絡合物,影響患者對鈣的吸收,應避免鈣制劑與此類藥物同時使用。此外,吸煙、喝酒等影響鈣制劑的口服生物利用度〔13〕。臨床使用鈣制劑要注意處方審核,注意藥物間的相互作用。

3.4不良反應與禁忌證 無機鈣存在吸收率低、刺激胃腸道等不良反應。此外,這類補鈣劑也存在一些特有不良反應〔7,13〕,比如碳酸鈣體內中和胃酸,可調節體液酸堿度,老年人或胃酸分泌下降者均不易長期服用,心臟和腎功能不全患者應慎用。葡萄糖酸鈣體內可代謝成葡萄糖,會影響血糖濃度,糖尿病應避免使用葡萄糖酸鈣;服用洋地黃類藥品的心功能不全患者應禁用鈣劑;乳酸鈣在體內可代謝成乳酸造成機體產生疲勞、酸痛等,體質衰弱者避免使用乳酸鈣;賴氨酸磷酸氫鈣、碳酸鈣無機鈣易造成便秘,對老年性便秘者應慎用;生物鈣劑含有重金屬元素,長期服用有重金屬中毒的危險。建議患者使用補鈣劑前咨詢醫生或藥劑師,以免出現副作用,甚至危及生命。

3.5藥物的經濟學 隨著人類社會衛生保健需求的日益增加,藥物治療費用的迅速增長已成為妨礙各國醫療事業的沉重負擔。選擇補鈣劑應注意其性能價格比,不要盲目地認為價格高的補鈣產品補鈣效果一定好,價格低的補鈣效果一定不好。OP是一種慢性疾病,其治療是一個長期的過程。臨床醫師開具鈣制劑處方時,應權衡根據患者自身的身體狀況和經濟情況綜合評價,長期服用應考慮經濟承受能力,實現藥物經濟學的合理性。臨床藥師應進一步加強藥物處方審核,確保藥物處方經濟合理。建議老年人通過全面的病史采集、體格檢查、骨密度測定、影像學檢查及必要的生化測定提前做好老年骨質疏松的篩查,風險評估,診斷,防患于未然。使用藥物治療同時多注重預防,平時多吃乳制品和豆制品,多吃菠菜、大豆、海帶等既有營養又能補充鈣的蔬菜,適當運動,外出避免滑倒摔倒等。

4 展 望

目前我國老年OP診療現狀并不理想,2018年1月中國老年學和老年醫學學會OP分會開始撰寫《中國老年骨質疏松診療指南》(2018)〔2〕,對老年OP規范化治療對于規范和提高我國老年OP的臨床診療水平,保障我國群體特別是中老年人群健康具有重要意義。

鈣制劑能補充人體生長發育的必需元素,也是老年性OP的基礎治療藥物。復方鈣制劑效果更佳,與中藥制劑聯用效果較好,OP的治療效果仍有待于進一步提升。同時也應加速開發服用便利、副作用更小、口服生物利用度更高的鈣制劑,更好地造福OP患者。