白藜蘆醇對腦缺血損傷的保護作用及機制研究進展

張文靜，徐浩群，李 沖，韓冰冰，張義敏

白藜蘆醇對腦缺血損傷的保護作用及機制研究進展

張文靜，徐浩群，李 沖，韓冰冰*，張義敏*

山東中醫藥大學，山東 濟南 250355

腦缺血及其再灌注損傷是全球人口死亡和致殘的主要原因之一，從天然植物或藥物中提取單體開發神經保護劑已成為治療腦缺血損傷的關鍵方法。白藜蘆醇作為一種天然多酚類化合物，廣泛存在于植物與食物中。大量研究表明白藜蘆醇可通過保護血腦屏障、抑制炎癥反應、抗氧化應激、抑制細胞凋亡、調節自噬等多種途徑改善腦缺血損傷。在治療及預防腦缺血損傷方面，白藜蘆醇的有效性已被證實，但其具體的作用機制及分子靶點尚未完全闡明。因此，通過分析近10年國內外相關文獻，對白藜蘆醇治療腦缺血損傷的作用靶點及機制研究、藥動學、藥物遞送系統及安全性評價等進行綜述，為白藜蘆醇的開發和推廣應用提供理論依據。

白藜蘆醇；腦缺血損傷；作用機制；藥動學；藥物遞送；安全性評價

腦卒中是導致全球人口死亡和殘疾最常見原因之一，且發病率逐年攀升。其由于腦組織缺血、缺氧及再灌注損傷造成一系列級聯反應，如線粒體能量代謝異常、興奮性氨基酸毒性、氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡、血腦屏障破壞等引發的神經功能損傷[1]。目前，溶栓藥物是唯一批準的治療腦卒中的藥物，但由于有限的時間窗口及出血風險，其臨床應用也非常受限。傳統中藥具有良好的安全性，也是新藥開發的有利資源。而部分中藥有效成分能夠針對腦卒中發展的病理生理過程，所以從中藥中提取開發高效能、低毒性、安全和廉價的活性物質對改善腦卒中癥狀的治療替代方案具有重要意義。

白藜蘆醇是一種天然多酚類化合物，主要來源于虎杖、決明子、藜蘆、花生、葡萄、桑椹等多種植物[2]，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗動脈粥樣硬化和提高免疫力等作用，在治療神經系統疾病及心腦血管疾病方面具有獨特優勢[3-4]。本文就近10年白藜蘆醇抗腦缺血損傷的藥理作用機制進行綜述，討論其藥動學、藥物遞送研究及安全性評價，為白藜蘆醇的臨床應用及開發提供新的思路。

1 防治腦缺血損傷作用

1.1 保護血腦屏障

血腦屏障是外周循環和中樞神經系統間的調節基站，可維持組織穩態并調節腦內物質交換[5-6]，由腦血管內皮細胞（brain endothelial cells，BVECs）、神經膠質細胞、周細胞、基底膜等成分構成，其中BVECs是構成血腦屏障的基本單位，在生理狀態下，BVECs與多種緊密連接蛋白如閉合蛋白（occludin）、跨膜連接蛋白（claudin-5）和閉鎖小帶蛋白連接，形成血液和大腦間的界面，因此緊密連接蛋白被認為是血腦屏障功能紊亂的敏感指標[7-8]。腦缺血后，在持續缺氧與能量耗盡的情況下，大量壞死細胞激活白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子，導致腦血管基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、內皮細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）異常升高，使緊密連接蛋白與胞外基質降解，血腦屏障結構破壞，造成大量神經元死亡與一系列繼發性損傷。

研究發現白藜蘆醇可使大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠腦梗死體積顯著降低，腦組織含水量減少，微血管形態改善，同時occludin和claudin-5的表達上調。提示白藜蘆醇可維持血腦屏障的完整性及通透性，具有改善缺血后腦損傷的作用[9]。張晉霞等[10]發現白藜蘆醇可顯著改善MCAO大鼠大腦水腫，修復基底膜與內皮細胞間大片狀斷裂，減少線粒體、核糖體、內質網等細胞器的溶解或破壞，下調ICAM-1和VCAM-1的表達，參與調節白細胞和BVECs間的相互作用，降低白細胞浸潤程度，改善血腦屏障通透性及超微結構。

細胞外MMP9在血腦屏障破壞中具有關鍵作用，研究揭示腦缺血能迅速誘導MMP9上調，導致緊密連接蛋白破壞，血腦屏障損傷[11]。大量研究表明白藜蘆醇可下調MMP9的表達，保護血腦屏障功能，減輕缺血再灌注損傷[12-14]。金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1，TIMP-1）作為血腦屏障的重要調節因子，可降低腦缺血后血腦屏障的通透性，同時也是MMP9的抑制劑[15-16]。白藜蘆醇可通過調節TIMP-1/MMP9平衡，上調TIMP-1以抵抗MMP9的表達，維持內皮細胞的緊密連接結構，減少血腦屏障的損傷[17]。

內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是內皮依賴性舒張功能因子，可合成一氧化氮，促進血管平滑肌松弛，增加腦血流量[18]。血管內皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）可誘導體內新生血管生成，同時一氧化氮可調節VEGF促血管內皮細胞增殖和遷移的功能[19]。李杏芮等[20]發現白藜蘆醇能上調腦缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）大鼠大腦缺血區eNOS、VEGF表達，促進腦內再生，保護血管內皮及血腦屏障。

Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路參與血腦屏障的形成，其轉導對維持腦缺血后血腦屏障的完整性至關重要[21]。神經元特異性的糖原合成激酶-3β（glycogen synthesizing kinase-3β，GSK-3β）是Wnt/β-catenin信號通路下游抑制劑，參與多種病理生理信號的調控[22]。在一項MCAO大鼠實驗中，白藜蘆醇通過激活Wnt/β-catenin信號通路，上調Wnt3a與β-catenin蛋白表達，抑制GSK-3β磷酸化水平，增加occludin和claudin-5的表達，改善腦缺血大鼠血腦屏障的破壞，進而減輕腦水腫[9]。

1.2 抗氧化應激

喬會敏等[27]發現ip白藜蘆醇50 mg/kg可促進腦梗死大鼠的神經功能恢復，降低患側腦組織含水量及梗死體積，增加SOD、CAT、Nrf2和HO-1的表達，下調活性氧水平及丙二醛含量，改善機體氧化應激反應。白藜蘆醇通過介導Nrf2與ARE的結合，啟動NQO-1轉錄，增強SOD的表達，降低乳酸脫氫酶活性，改善缺血缺氧再灌注神經損傷[28-29]。

熱休克蛋白70（heat shock proteins70，HSP70）作為應激蛋白，可在大腦缺血梗死區域中被顯著誘導，其過度表達能夠提高組織細胞對缺血缺氧的耐受性，同時清除氧自由基和脂質過氧化物，減少氧化應激細胞損傷，恢復神經功能[30]。張小良等[31]發現在腦I/R時，白藜蘆醇可誘導HSP70的表達，增加內源性SOD活性，減輕機體氧化應激，起到神經保護作用。

神經系統性疾病音猬因子（sonic hedgehog，shh）信號通路由Shh蛋白、Shh蛋白受體（Ptched，Ptch）及Gli蛋白家族等成員構成，其作為細胞內重要的抗氧化機制，可誘導多種抗氧化酶激活，發揮細胞保護作用[32]。Gil1是Shh信號通路的執行者，可誘導Ptch1表達[33]。研究發現白藜蘆醇能上調Gil1、Ptch1表達，激活Shh信號通路，進而增加病變側大腦SOD的表達，以抗氧化方式發揮神經保護的作用[34]。

1.3 減輕炎癥反應

炎癥在缺血性腦卒中的病程進展中發揮重要作用[35]。研究發現，腦缺血后可見受損區域大量炎癥因子的浸潤，其過度表達使神經細胞進一步損壞。白細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞是主要的效應器，通過釋放IL-6、IL-1β、TNF-α等誘發炎癥反應[36-37]。此外，腦缺血及再灌注損傷發生的本質是促炎和抗炎反應的動態平衡被破壞，因此激活抗炎因子的釋放也不容忽視[38]。

多項研究表明白藜蘆醇可有效減少炎癥因子的含量，顯著改善機體炎癥反應[39-41]。石鋒等[9]發現白藜蘆醇可抑制腦缺血后星形膠質細胞的過度激活，減少IL-1β、IL-6和TNF-α炎性因子的釋放，保護神經元免受炎性損傷。此外，研究者還發現白藜蘆醇不僅可抑制促炎因子表達，還能增加抗炎因子IL-10、IFN-β的表達，從而抑制炎癥級聯反應[42]。

髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）作為炎癥的介質能夠推動機體參與炎癥反應，其釋放量與腦缺血的發生發展密切相關[43-45]。Fang等[46]在MCAO小鼠模型中發現，白藜蘆醇可顯著降低小鼠腦組織中MPO的活性及TNF-α的含量，抑制中性粒細胞浸潤，減輕缺血后腦組織炎癥反應。

CD147為細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子，能誘導MMP9的表達和活化，促進炎性因子IL-6、IL-1β的釋放，加重炎癥反應[47]。以往的研究揭示CD147/MMP9通路參與腦血管疾病的發生發展[48]。白藜蘆醇能抑制OGD/R小膠質細胞的刺激和炎癥因子的釋放，通過抑制CD147的表達下調MMP9的含量，進而降低促炎小膠質細胞標志物（CD11b、CD16）的激活與IL-6、IL-1β及TNF-α的釋放，防止炎癥反應對腦缺血帶來的更大損傷[49]。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一種非編碼RNA，可通過抑制靶mRNA的表達來調節生物活性。的表達和功能變化與各種中樞神經系統病理有關，其在腦缺血損傷后呈上調，轉錄因子CCAAT/增強劑結合蛋白β（CCAAT/enhancer binding proteins，C/EBPβ）作為炎癥中關鍵基因表達的調節劑，參與小膠質細胞極化過程，研究發現可介導C/EBPβ的轉錄，進一步影響抗炎因子的分泌[50]。Ma等[51]發現白藜蘆醇通過抑制的表達，以激活C/EBPβ促進小膠質細胞M2極化，增加抗炎因子IL-4、IL-10的釋放，減少缺血后的神經炎癥損傷。

核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是炎癥反應信號通路的關鍵因子[52]，腦缺血時NF-κB活化，誘導小膠質細胞活化為M1表型，即促進IL-1β、TNF-α及活性氧的釋放，導致炎癥級聯反應發生，加重腦組織損傷[53]。以往研究表明白藜蘆醇可通過介導NF-κB上游蛋白的表達，抑制NF-κB的活化，減少炎癥反應的發生。Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）是TLR家族的主要成員，在腦內小膠質細胞廣泛表達，NF-κB是其下游基因，白藜蘆醇能通過抑制TLR4/NF-κB通路的激活，下調NF-κB二聚體p65的表達，減少TNF-α和IL-1β的釋放，顯著改善缺血后炎性損傷[12]。Notch信號通路參與炎癥細胞的分化、形成與功能的調節，Notch1能調下游基因的轉錄，減少下游促炎因子的釋放[54]。江海洋等[55]發現白藜蘆醇可有效降低缺血性腦卒中大鼠腦組織Notch1和NF-κB表達，下調炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應。沉默調節蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）是一種依賴NAD+的去乙酰化酶，既往研究表明SIRT1可抑制炎性反應，減輕腦缺血再灌注損傷，促進神經恢復[56]。實驗通過尾iv白藜蘆醇干預MCAO大鼠，發現其能激活SIRT1的表達，抑制p65與NF-κB啟動子的結合，減少下游TNF-α、IL-1β及IL-6的表達，減輕炎癥損傷[57]。此外，有研究發現白藜蘆醇參與調節SIRT1/NF-κB信號通路，除了能引起上述炎癥因子的釋放之外，還能增加ICAM-1含量，不僅能減少炎癥細胞向腦組織黏附、浸潤，還能抑制一系列炎癥級聯反應的發生[58]。

1.4 抑制細胞凋亡

細胞凋亡在腦缺血后數小時開始，主要見于缺血半暗帶。缺血性神經元凋亡主要是由B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族基因、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）家族基因參與的以線粒體為中心的凋亡過程[59]。Caspases-3參與腦缺血后神經元損失，其表達可以反映細胞的凋亡程度，Caspases-3的功能和激活受包括Bcl-2家族蛋白在內的許多分子調控；Bcl-2家族分為抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax），在細胞凋亡進程中發揮著重要的調節作用[60]。此外，促凋亡因子p53，在腦缺血狀態下能激活其轉錄和翻譯，誘導下游凋亡相關因子的表達，導致神經元凋亡損傷[61-62]。

張黎黎等[28]通過體外構建ODG/R大鼠原代皮質神經元模型，檢測神經元活性及蛋白表達情況，發現白藜蘆醇干預后可顯著增加Bcl-2的表達，減少Caspase-3的含量，提高神經元活力的同時減少凋亡現象，其在體內實驗中也得到了相同的結論[63]。此外，對腦I/R 24h后的大鼠ip白藜蘆醇30 mg/kg可顯著上調Bcl-2蛋白表達，下調Bax表達，減少線粒體向細胞質釋放的細胞色素c含量，抑制Caspase-3和Caspase-9的活性，減輕大鼠腦缺血區神經元的凋亡水平[64]。羅國君[65]利用H2O2誘導大鼠腎上腺髓質嗜鉻瘤PC12細胞制備神經元凋亡模型，發現誘導后的PC12細胞膜粗糙不光滑，部分細胞變圓、胞體腫脹，細胞失去原有形態，突起減少或消失。而經白藜蘆醇處理后可顯著改善上述情況，同時結果也顯示白藜蘆醇通過下調p53含量，減少Caspase-3的表達，上調Bcl-2表達，抑制細胞凋亡過程。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）由3個亞家族細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和p38激酶構成，在神經細胞的生長和增殖中具有重要作用[66]。在I/R損傷的機制中，JNK和p38 MAPK等信號通路在調控細胞凋亡中發揮重要作用[67]。JNK通路可以通過介導線粒體凋亡機制在細胞凋亡中發揮作用，而p38通過調節Caspase-9參與細胞凋亡進程[68]。白藜蘆醇通過逆轉JNK和p38表達的升高，降低p-JNK、p-p38來對抗其轉錄及修飾后激活的凋亡損傷[69]。

Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉導和轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路是一條多效性級聯反應通路，在I/R損傷中發揮重要作用[70]。JAK2為蛋白絡氨酸激酶家族成員，主要在大腦膠質細胞表達。STAT3作為JAK2下游調節因子，其磷酸化由p-JAK2所介導，腦缺血后，JAK2及STAT3蛋白磷酸化水平增加，參與神經元凋亡過程[71-72]。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3- kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作為其下游信號通路，能參與細胞內介導凋亡[73]。白藜蘆醇通過激活JAK2/STAT3，間接上調PI3K/Akt/mTOR通路，增加p-JAK2、p-STAT3、p-Akt、p-mTOR及Bcl-2的表達，下調Bax和Caspase-3的表達，抵抗大腦I/R的凋亡進展[74]。此外，宋光捷等[75]發現JAK1/STAT1也參與神經元細胞凋亡的調控，白藜蘆醇處理可抑制p-JAK1、p-STAT1磷酸化，上調Bcl-2，抑制Bax表達同時下調Caspase-3表達，進而減少神經元凋亡，減輕I/R損傷，最終發揮腦組織保護作用。

1.5 調節自噬

細胞自噬是腦I/R后細胞內清除衰老或受損細胞器的主要代謝途徑之一，具有維持機體穩態，促進細胞生存的作用。mTOR是自噬的關鍵抑制分子[76]，可通過調節微管相關蛋白輕鏈3（microtubule-associatedprotein light chain 3，LC3）、泛素結合蛋白（p62）、及Bcl-2同源結構域蛋白（Beclin-1）等調控自噬[76-77]。LC3以LC3I和LC3II 2種形式存在，LC3II含量或LC3II/LC3I的值增高可反映自噬活性的增強[78]。p62作為經典的自噬受體能通過特殊結構域與LC3II結合，形成自噬小體，并在自噬溶酶體中降解，引發自噬[79]。Beclin-1是調控自噬上游的關鍵蛋白，參與自噬體膜的合成及自噬相關蛋白的招募[77]。研究表明SIRT1能夠調節線粒體結構功能并參與調控自噬相關蛋白p62、LC3II的表達[80]。石瑤等[81]發現白藜蘆醇通過上調SIRT1、LC3II的表達，激活自噬，保護腦神經免受缺血損傷。此外，也有研究表明白藜蘆醇通過抑制PI3K/Akt信號通路下調mTOR，上調Beclin-1的表達，提高神經細胞自噬水平[82]。

線粒體自噬是通過清除受損線粒體，阻斷其損傷誘導的細胞死亡過程，其中所產生的氨基酸、能量可被機體吸收重新參與細胞代謝，因此調控線粒體自噬在腦I/R損傷的治療中尤為重要[83-84]。PHB2、TOM20蛋白分別位于線粒體內外膜上，其表達能反映受損線粒體的降解情況[85-86]。向菲等[87]發現白藜蘆醇可通過激活SIRT1，提高LC3II，降低p62、PHB2、TOM20蛋白表達，促進線粒體自噬發生，減輕小鼠腦I/R損傷。因此研究者認為白藜蘆醇在腦I/R中能適當促進線粒體自噬，選擇性地降解受損線粒體，對神經細胞存活十分有益[88]。

1.6 促進神經突觸的重塑

突觸重塑是恢復神經功能的重要機制之一[89]。突觸素及突觸后致密物-95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）是突觸發揮信號傳導功能的重要蛋白，其表達與突觸的結構和功能密切相關[86]。-甲基--天冬氨酸（-methyl--aspartic acid，NMDA）受體NR2A/B是一種重要的中樞神經興奮性神經遞質受體，能調節軸突、樹突結構發育、突觸可塑性，并影響神經元回路的形成[90]。李華鋼等[91]發現白藜蘆醇能上調突觸素、PSD95和NR2A/B的表達，改善MCAO大鼠模型突觸活性區長度和突觸后致密物厚度，提高突觸連接區面積，促進突觸前后距離的縮短，從而提高信息傳遞效率。余萍萍等[92]在大鼠腦缺血后給予白藜蘆醇，發現缺血側皮質突突觸素在1、7及14 d的表達均高于對照組，且14 d時突觸素的表達顯著增加，表明白藜蘆醇可增強神經元突觸的重塑。

1.7 調節腦腸軸

腦腸軸是連接中樞神經系統和胃腸道的雙向通路，腸道菌群的改變導致小腸免疫功能異常，是引發腦腸軸紊亂的關鍵[93]。輔助性T細胞17（helper T cell 17，Th17）參與早期炎癥反應分泌促炎因子IL-17；調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）能抑制外周和腦組織的促炎因子，發揮抑制炎癥的作用[94-95]。正常情況下二者能相互轉化且處于動態平衡中，當平衡被破壞時，Th17、Treg的效應相互抵抗以致免疫效應降低，導致腦腸軸功能紊亂，引發炎癥反應，參與腦缺血損傷發展[96]。白藜蘆醇通過減少腸道內Th17細胞數量、增加Treg數量、調節血漿和腸黏膜細胞因子IL-10、IL-17A水平來調控Th17/Treg的平衡，改善腦缺血炎癥損傷[97]。此外，MCAO發病后應用白藜蘆醇治療3 d，可促進小腸固有層Th1/Th2平衡向Th2極化方向傾斜，使Th17/Treg平衡向Treg傾斜，通過調腸道菌群，降低小腸促炎因子的表達及腸道血管通透性，減輕細胞因子介導的血腦屏障破壞和神經炎癥[98]。

1.8 抑制內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）

ERS是由大量未折疊或錯誤折疊蛋白積聚在內質網中，引發細胞生理功能紊亂的一種狀態[99]。以往的研究表明，適度ERS的激活對機體是有益的，但持續而強烈的ERS可介導組織損傷[45]。葡萄糖調控蛋白78（glucose regulated protein78，GRP78），磷酸化胰腺內質網激酶（phosphorylation-protein kinase RNA like ER kinase，p-PERK），C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，Chop）是ERS的標志性蛋白[100]。其中，腦I/R條件下會持續誘導ERS的激活，機體通過上調GRP78蛋白抵抗內質網上未折疊蛋白的負荷，促進內質網損傷修復，而p-PERK和Chop的升高啟動細胞損傷途徑，導致細胞死亡，白藜蘆醇預處理可進一步上調GRP78，促進內質網結構和功能的恢復，下調p-PERK和Chop，減輕ERS對細胞損傷[101]。

綜上所述，白藜蘆醇可以通過保護血腦屏障、抑制氧化應激、減輕炎癥反應、抑制細胞凋亡、調節自噬、促進神經突觸的重塑、調節腦腸軸和抑制ERS途徑，在腦缺血過程中發揮保護作用。分析相關文獻發現，抑制炎癥反應和抗氧化應激是白藜蘆醇抗腦缺血損傷的主要保護機制。值得注意的是，炎癥反應是誘發腦缺血的重要因素之一，容易造成腦血管循環障礙、引發細胞凋亡和氧化應激等一系列級聯反應，因此抑制炎癥反應能改善神經功能損傷。在白藜蘆醇介導炎癥反應的調節機制中，通過NF-κB核心通路調節上游靶點及炎性因子的表達，以抑制促炎因子的釋放參與炎癥反應，但對于調控抑炎因子的釋放，白藜蘆醇相關的研究較少。在抗氧化應激的調控網絡中，以Nrf2/ARE為上游通路，參與調控CAT、SOD、NQO-1、HO-1等多種抗氧化酶的表達，降低胞內活性氧及丙二醛的含量。同時還能激活Gil1/ptch1途徑及HSP70的表達，上調SOD含量，進而提高腦組織的抗氧能力。但是，白藜蘆醇在保護血腦屏障、調節自噬、促進神經突觸的重塑、抑制ERS和調節腦腸軸等方面研究略顯不足。腦腸軸是神經系統與腸道溝通的橋梁。腦卒中會迅速引發腸道菌群紊亂，腸道菌群失調可以通過調節免疫系統進一步加重腦損傷。因此，介導腦腸軸的雙向調節作用改善腦缺血損傷，不乏是一條有效的治療途徑。見圖1。

圖1 白藜蘆醇抗腦缺血損傷的作用機制

2 白藜蘆醇藥動學及藥物遞送系統研究

白藜蘆醇在水中溶解度小，對光、溫度不穩定，易發生異構化，半衰期短，在體內吸收、代謝迅速且生物利用度低，限制了其在臨床上的應用[102]。在人體口服代謝實驗中，白藜蘆醇主要以葡萄糖醛酸苷和硫酸酯類結合物的形式存在，血液中只能檢測到微量白藜蘆醇原型藥物，如單次25 mg時，在0.5～2.0 h的峰值質量濃度小于10 ng/mL，白藜蘆醇與總代謝物血漿濃度僅為400 ng/mL[103]。動物體內代謝研究發現，白藜蘆醇能在大鼠胃腸道中迅速吸收，ig 2 min后即可在血液中檢測到其原型藥物，10 min左右到達至峰濃度（2.815±0.246）μg/mL，半衰期為（289.0±20.3）min，藥-時曲線下總面積為（475.7±52.9）mg·h/L，其在小腸和肝臟內代謝產物的生物利用度僅為1%[104]。此外，另有多項實驗顯示，白藜蘆醇進入體內后多分布于血流灌注豐富的器官如肝、心、脾、肺及腎，在腦組織中的含量低，且30 min后腦組織中即無法檢測出，白藜蘆醇雖能夠穿過血腦屏障但含量較低，可能與其體內的吸收代謝速率有關[105-106]。因此，如何增加白藜蘆醇穿透血腦屏障的含量，提高其生物利用度，成為亟待解決的問題。目前已研發出多種藥物轉運系統，如固體分散體[107]、凝膠劑[108]、包合物[109]、脂質體[110]及納米顆粒[111]等，通過改善白藜蘆醇生物活性成分分散狀態，增加化學穩定性，提高臨床應用率。

最新研究發現乳鐵蛋白（lactoferrin，Lf）是一種天然的鐵結合陽離子糖蛋白，屬于轉鐵蛋白家族，其受體在腦內皮細胞和神經元上高度表達[112]。Li等[113]發現Lf具有神經保護作用，能抑制缺血再灌注誘導炎癥因子的表達，預防腦缺血所引起的損傷。因此，研究者將白藜蘆醇負載的PLGA納米顆粒與Lf結合，增強白藜蘆醇擴散到大腦中，能顯著改善神經炎癥，且治療效果遠高于單獨使用白藜蘆醇組[114]。

另外，不同的給藥方式也是影響白藜蘆醇生物利用度的因素之一。目前，在白藜蘆醇治療腦缺血損傷中的給藥方式主要包括與iv，臨床研究顯示白藜蘆醇25～150 mg 1 h后，即可觀察到原型成分的血漿峰濃度（max），其含量僅為2.2～31.1 nmol/L，第2峰在口服6 h后出現，這是由于白藜蘆醇代謝產物通過肝腸循環被腸重吸收的結果，但iv 15 mg/kg才存在肝腸循環[115-116]。盡管如此，無論還是高劑量iv，白藜蘆醇的廣泛代謝造成其生物利用度仍然較低，以至于血藥濃度難以達到藥理活性水平。其中，一項將載藥系統與給藥系統結合的新型技術，能顯著提高載藥量并改善腦組織含量低的現狀，同時解決納米藥物無法通過鼻腦途徑的弊端。將芳香開竅引經類中藥成分β-細辛醚與穿肽膜R8聯合使用進入鼻腔，有利于運載白藜蘆醇的納米粒透過鼻腔黏膜和血腦屏障進入中樞神經系統[117]。除上述優點外，還發現該技術使腦內的藥物濃度顯著高于肝腎中濃度，在持續釋放藥物的同時對肝腎等其余臟器影響較小，為其治療腦缺血開發新的劑型及給藥途徑提供了方向。此外，納米囊、納米乳及納米混懸劑等納米技術在解決白藜蘆醇藥動學障礙，提高其生物利用度的同時顯示良好的腦靶向性[118]。

但是，對于鼻腔給藥的方式也存在弊端，一方面鼻纖維毛的存在導致藥物易被清除，如何增加藥物在鼻腔內滯留的時間，促進藥物吸收；另一方面，鼻腔給藥對于藥物的理化性質、粒徑大小也有所限制。因此，白藜蘆醇納米技術的應用尚待完善，納米材料的選擇及納米表面電荷和形狀均是需要解決的問題，穩定且無毒的納米材料能夠提高載藥量；另外，如何將載藥系統帶入臨床治療也是值得思考的問題。

3 白藜蘆醇的安全性評價

隨著研究的深入，白藜蘆醇的安全性問題也備受關注，其主要涉及毒理學評價、禁忌證、特殊人群用藥、注意事項及藥物間相互作用。研究表明白藜蘆醇的毒性作用的發生率與嚴重程度主要取決于白藜蘆醇的劑量。Hebbar等[119]分別以0.3、1.0和3.0 g/kg受試劑量干預大鼠28 d，結果發現以0.3 g/kg干預的大鼠未見明顯不良反應，但1.0和3.0 g/kg干預組雌雄大鼠均出現了不同程度的脫水、呼吸困難及明顯的腎毒性，如造成血清血尿素氮和肌酐水平升高，腎臟呈現不同程度的病理變化，甚至影響促紅細胞生成素的合成引發貧血。另有研究表明，當口服劑量不超過0.1 g/d時，無論短期或是長期（1年）白藜蘆醇均未出現不良反應；在1.0和1.5 g/d的劑量下，偶見胃腸道不適、腹瀉和熱疹等不良反應；在大于2.5 g/d的劑量下，會發生惡心嘔吐和腹痛等嚴重的不良反應[120]，表明高劑量的白藜蘆醇具有一定毒性。臨床研究表明健康肥胖男性持續30 d白藜蘆醇0.15g/kg可顯著降低天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）含量及肝臟脂肪[121]。非酒精性脂肪肝患者白藜蘆醇0.05 g/kg可降低總膽固醇及三酰甘油含量，改善脂質代謝異常，而白藜蘆醇3.0 g/d干預8周后，會增加非酒精性脂肪肝患者的丙氨酸氨基轉移酶與AST含量[122]。綜上，低劑量白藜蘆醇的使用相對安全，無明顯肝腎毒性，但對于非酒精性脂肪肝患者而言，高劑量白藜蘆醇的治療顯然是不明智的選擇。

多項實驗發現，低劑量的白藜蘆醇可以顯著降低卵母細胞內活性氧水平，提高谷胱甘肽水平，促進卵母細胞成熟，提高體外受精的囊胚率[123-125]。此外，通過補充白藜蘆醇可以改善妊娠期及哺乳期小鼠的抗氧化能力，增加子宮動脈的血流量，減少胎盤炎癥和肝三酰甘油沉積，但報道也稱白藜蘆醇會導致胎兒胰腺發育腫大甚至異常[126]，提示孕婦服用白藜蘆醇可能存在安全問題。另有研究表明白藜蘆醇作為植物雌激素，具有雌激素類似功效，長期使用會刺激女性乳腺、卵巢及子宮等部位癌細胞的快速生長[127-128]。因此，對于具有以上癌癥風險及患者應當避免使用白藜蘆醇。

此外，白藜蘆醇可通過抑制細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）同工酶活性改變聯合給藥藥物的藥動學（即吸收和代謝）導致的安全問題，研究顯示白藜蘆醇可顯著抑制CYP1A2、CYP2C9的活性，影響藥物代謝速率，造成藥效降低甚至增加毒性風險[129]。因此臨床對白藜蘆醇與經由CYP1A2和CYP2C9代謝的藥物聯合使用時，需定期檢測血藥濃度以調整白藜蘆醇劑量，或避免聯合用藥。

雖然低劑量白藜蘆醇被認定為是安全的，且具有良好耐受性，尤其對于健康肥胖及肝病患者，即使在疾病治療中長期使用，也極少出現不良反應；但仍不建議孕期使用，乳腺癌、卵巢癌及子宮癌患者應避免長時間服用；考慮到其藥物間相互作用，白藜蘆醇與CYP所代謝藥物的聯合使用也應盡量減少。

4 結語與展望

腦缺血及再灌注損傷嚴重危害人類健康，其復雜的病理機制影響腦卒中患者神經功能。白藜蘆醇作為一種天然中草藥成分，已被多項實驗證實能通過保護血腦屏障、抑制氧化應激、減輕炎癥反應、抑制細胞凋亡、調節自噬、促進神經突觸的重塑、調節腦腸軸和抑制ERS等途徑，能夠有效保護大腦免受缺血、缺氧損傷。動物實驗研究表明，低劑量的白藜蘆醇具有良好的耐受性及安全性，適合長期治療服用，但有限的臨床研究并不能完全揭示其可能發生的不良反應。另外，白藜蘆醇在動物模型中的治療時間窗口相對較長，給藥時間從缺血發作前30 d到缺血發作后3 d不等，但所包含的研究幾乎完全基于健康的成年動物，白藜蘆醇能否在老年動物模型中達到同樣的效果需要進一步驗證。綜上，在未來的研究中需要大規模的臨床試驗，以確保其安全有效性。

盡管白藜蘆醇藥物遞送系統研究十分廣泛，研究者致力于開發各種安全低毒且高效的載藥方式與給藥方式，但對于新型技術是否影響藥物代謝過程、中間產物類型及組織分布的報道仍不完善。另外，如何讓藥物盡可能的滯留在病灶區，以發揮最大藥效的同時降低其他不良反應。腦缺血引起血腦屏障通透性的改變是否影響藥物吸收，如何將白藜蘆醇理化性質與臨床實際需要相結合研制出集保護、靶向和控釋于一體的新型智能遞送系統，藉以更好地發揮白藜蘆醇療效而服務于臨床。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on protective effect and mechanism of resveratrol on cerebral ischemic injury

ZHANG Wen-jing, XU Hao-qun, LI Chong, HAN Bing-bing, ZHANG Yi-min

Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China

Cerebral ischemia and reperfusion injury is the leading cause of disability and death worldwide. The development of neuroprotective agents from natural plants or drugs has become a key approach to the treatment of cerebral ischemia injury. Resveratrol, as a natural polyphenolic compound, is widely found in plants and foods. Many studies have shown that resveratrol can improve cerebral ischemia injury by protecting the blood-brain barrier, inhibiting inflammatory response, anti-oxidative stress, inhibiting apoptosis, regulating autophagy and other ways. The great potential of resveratrol in the treatment and prevention of cerebral ischemic injury has been confirmed, but its specific mechanism of action and molecular targets have not been fully elucidated. Therefore, based on the analysis of relevant literature at home and abroad in the past 10 years, the target and mechanism studies, pharmacokinetics, drug delivery system and safety evaluation of resveratrol in the treatment of cerebral ischemic injury were reviewed, in order to provide theoretical basis for the further development and application of resveratrol.

resveratrol; cerebral ischemic injury; mechanism of action; pharmacokinetics; drug delivery; safety evaluation

R285

A

0253 - 2670(2023)22 - 7564 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.033

2023-06-05

山東省自然科學基金資助項目（ZR2020KH003）；濟南市高校院所創新團隊項目（2020GXRC012）；山東中醫藥大學青年創新團隊項目（2020-54-19）

張文靜，女，碩士研究生，研究方向為溫病經典理論和中醫防治腦卒中活血化瘀類經典名方。E-mail: zhangwenjing202218@163.com

通信作者：張義敏，女，副教授，碩士生導師，從事溫病經典理論研究和基于溫病理論的感染學應用研究。E-mail:zhang_yimin@163.com

韓冰冰，女，副教授，碩士生導師，從事缺血性腦血管病的中醫藥防治研究。E-mail: sumusu@163.com

[責任編輯 趙慧亮]