血液學檢查在診斷假體周圍感染中的研究進展

田居杰,郭曉斌,李亦丞,張曉崗

(新疆醫科大學第一附屬醫院關節外科,新疆 烏魯木齊 830054)

血液學指標的檢測對髖膝關節置換術后假體周圍感染的早期篩查和診斷有重要價值。雖然假體周圍感染的診斷往往要結合患者的病史、癥狀、細菌培養、病理等多方面的因素綜合判斷,但血液指標是相對經濟和患者最容易接受的檢查。隨著中國關節置換術患者的逐年增加,使用傳統非特異性炎癥標志物診斷假體感染的漏診率也在增加。近年來,越來越多與凝血相關的標志物和各種標志物比值被用于診斷假體周圍感染,這些標志物的應用對早期診斷假體感染、減少漏診有重要作用。

本文討論了傳統的血液標志物[C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、白細胞計數(white blood cell count,WBC)]和非傳統的血液標志物[D-二聚體、纖維蛋白原、白細胞介素(interleukin,IL)-6、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、中性粒細胞與淋巴細胞的比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板計數與平均血小板體積比(platelet count to mean platelet volume ratio,PC/MPV)、白蛋白與球蛋白比值(albumin-globulin ratio,AGR)]在假體周圍感染(periprosthetic joint infection,PJI)術前診斷中的表現,并闡明了每個單一血液標志物對PJI術前診斷的價值。

1 傳統生物標志物

1.1 CRP和ESR CRP和ESR是篩查PJI最常用的非特異性炎癥標志物,由于缺少可以100%診斷PJI的檢測方式,在研究CRP和ESR時的標準差異較大,因此其研究結果也變化較大。有研究表明[1],CRP的敏感性在62%～100%時,特異性在64%～96%之間變化;ESR的敏感性在33%～95%時,其特異性在60%～100%之間變化。但是其歸納的不同文獻中對于感染的診斷定義不同,但不同研究中的檢測方法也不同,這些都會使統計結果發生偏倚。另有研究表明[2],CRP的敏感性為74%～94%時,特異性為20%～100%,ESR的敏感性為42%～94%,特異性為33%～87%。雖然CRP和ESR有較高的敏感性和特異性,但是創傷、手術、自身免疫性疾病等因素都會使CRP和ESR的水平升高[3]。這會影響醫生對PJI的診斷,出現假陽性結果。在一些低毒力的細菌感染早期和細菌生物膜形成的情況下,CRP和ESR表現較差[4]。因此,即使CRP和ESR的水平正常,也不能作為排除PJI的指標。由美國肌肉與骨骼感染學會在2011年制定并于2013年在第一屆人工關節感染國際共識會議(international consensus meeting,ICM)修訂診斷PJI的次要診斷標準中,建議CRP>100 mg/L作為診斷急性PJI的診斷指標,CRP>10 mg/L,ESR>30 mm/h作為診斷慢性PJI的診斷指標[2]。由于CRP和ESR的局限性,臨床醫師在診斷PJI時需要與其他醫學檢測結果相結合來綜合判斷,以確保診斷結果的準確性。

1.2 WBC WBC是外科診斷感染最常用的血液標志物[4]。盡管在PJI的診斷中WBC起到重要作用[5],但研究發現[6]與未感染的患者相比,診斷為PJI的患者WBC并無明顯增高。有研究者認為WBC可能無助于診斷PJI[1]。在疑似PJI患者的常規檢查中,WBC起到的作用十分有限。當患者有明顯WBC升高時,患者的PJI癥狀往往相當嚴重。因此,WBC對早期診斷PJI沒有幫助。近年來,WBC常被研究者用于與其他診斷PJI的生物標志物進行比較研究。

2 非傳統生物標志物

2.1 D-二聚體 D-二聚體來源于纖維蛋白凝塊,是纖維蛋白溶解形成的纖維蛋白降解產物之一。機體發生感染、血栓或腫瘤性疾病,會引起D-二聚體的升高[7]。2018年第二屆ICM提出的PJI診斷標準中,認為D-二聚體有較高的敏感性和特異性。D-二聚體在850 ng/mL閾值的敏感度為89%,特異性為93%[8]。這一結果明顯高于CRP和ESR的診斷性能。但國內外均有研究者認為D-二聚體對診斷PJI的價值有限。Pannu等[9]研究者認為D-二聚體的特異性較差,而敏感性較好。Xiong等[10]的研究中,D-二聚體的敏感性為80.77%,特異性為79.63%,其診斷性能并不比CRP(敏感性為84.61%,特異性為64.81%)和ESR(敏感性為73.08%,特異性為90.47%)高。苗潤青等[11]認為D-二聚體對膝關節慢性PJI診斷價值較高,但不及CRP和ESR。多數的研究認為D-二聚體對PJI的診斷價值有限,低于ESR和CRP,無法作為篩查PJI的診斷工具。

2.2 纖維蛋白原 纖維蛋白原是術前評估凝血功能的常規檢測項目,其水平受到感染和炎癥的影響[12]。有研究者認為[13]血清纖維蛋白原對診斷PJI的診斷價值的優于D-二聚體,且與CRP和ESR相似。Klim等[14]的研究中,纖維蛋白原水平的升高與PJI相關(P<0.05),纖維蛋白原在聯合其他生物標志物對診斷PJI的準確性上并沒有幫助。許多研究者認為纖維蛋白原檢測是PJI診斷的有效生物標志物[12,15-17]。纖維蛋白原是評估患者凝血功能的常規項目,與傳統炎癥標志物相比,其對人工膝關節置換術后PJI有良好的診斷價值。但作為診斷標志物,纖維蛋白的診斷閾值及變化趨勢仍需要繼續研究。

2.3 IL-6 IL-6是在細菌感染和組織損傷時產生的血清生物標志物[18-19]。由于IL-6的半衰期僅有15 h,所以可以很快恢復到正常濃度[20]。Bottner等[6]認為IL-6具有較好的敏感性和特異性,可以和CRP共同作為檢測PJI的生物標志,但是其研究中的感染定義是基于術中培養和組織學檢查結果,因此其結論可靠性有待證明。在一項研究中[21],CRP和IL-6合并診斷PJI的敏感性為86%,特異性為67%。而低于研究中的CRP單獨診斷PJI的敏感性91%,特異性72%。因此不推薦IL-6作為診斷檢查。在目前的研究中,由于不同研究者對感染的定義和臨界值的設定不同[6,8,16,22],難以對IL-6的診斷價值做出有效判斷,因此需要進一步的研究。

2.4 PCT PCT是一種蛋白質。在菌血癥發生時,PCT由甲狀腺C細胞和腸肺的神經內分泌細胞釋放,對診斷膿毒血癥和細菌感染有較好的表現[23]。Bottner等[6]認為PCT雖然特異性高,但是敏感性很差。Glehr等[21]認為PCT在診斷PJI的價值上不及CRP。雖然PCT是檢測細菌感染的良好標志物,但在PJI的診斷中PCT的準確性較差,難以成為PJI的術前診斷標志物。

2.5 NLR 細菌感染會導致中性粒細胞計數增加和淋巴細胞計數減少[24]。與其他生物標志物相比,NLR利用了從血細胞計數中得到的實驗室標志物進行診斷,無需進行額外的檢測[25]。血清NLR最早用于檢測外科手術的感染[26-27]。有研究表明[19],血清NLR診斷PJI的敏感性為28.3%,特異性為80%,其診斷價值低于CRP和纖維蛋白原。Sigmund等[1]認為雖然NLR是一個容易獲得的血液參數,但NLR準確性較低,無法應用在PJI的篩查和診斷中應用。總體來說,NLR準確性較低,無法應用在PJI的篩查和診斷中。

2.6 PC/MPV 血小板計數和平均血小板體積也是術前評估患者凝血情況的常規指標。在有炎癥或感染發生時,引起血小板的生成增加而平均血小板體積下降[28],造成PC/MPV的水平升高。在Paziuk等[28]研究中,PC/MPV診斷PJI的敏感性為48%,特異性為81%。雖然其表現出良好的特異性,但敏感性較低,不適合單獨診斷PJI。目前對于PC/MPV的研究較少,需要更多的研究以了解其診斷效果。

2.7 AGR 白蛋白和球蛋白分別是維持人體營養、內環境滲透壓和參與人體免疫過程的兩種重要的蛋白質,也是臨床醫生在圍術期中密切關注的生理指標。在炎癥過程中,白蛋白水平會下降,球蛋白的水平升高。在感染性疾病中,AGR也會發生變化。最近的一項研究中[29],AGR對診斷PJI的價值與CRP相近。Wang等[30]在一項研究中發現,白蛋白的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.774,敏感性為67.5%,特異性為77.54%;球蛋白的AUC值為0.820,敏感性57.5%,特異性為89.86%;AGR的AUC值為0.845,敏感性為66.25%,特異性為93.48%。Wang[30]等認為球蛋白和AGR可以用于診斷PJI患者。Zhang等[29]也認為這是一種可以用于診斷的生物標志物。目前AGR是否可用于診斷PJI的研究不多,但AGR作為易于獲得的生理指標,驗證其診斷價值將有助于PJI的診斷(見表1)。

表1 各種血液標志物在假體周圍感染診斷中的文獻比較

3 結 論

PJI的診斷需要詳細的病史和大量復雜的檢查,尤其對于僅有單一癥狀或者低毒力微生物引起的感染患者[30],可以明確的診斷其病情更具有挑戰性。近年來,在PJI的血液標志物的診斷研究已經較為成熟,但依然缺少診斷PJI的金標準。血液學檢查只是整個PJI診斷中的一部分,患者的最終確診往往要通過影像學檢查和關節液檢測才能保證其可靠性。目前常用血液學診斷標志物均是非特異性的血液指標。對于患有全身炎癥性疾病或者有關節以外部位感染的患者,會導致假陽性的判斷。本文中CRP、ESR、AGR和纖維蛋白原對診斷PJI有較好的表現,但AGR和纖維蛋白原診斷感染的最佳閾值仍需要研究。血液檢查相比于其他檢查不需要復雜的操作,易于獲得,不會增加患者的經濟負擔。目前有的研究者將不同血液標志物的比值進行研究,以提高PJI的診斷成功率并指導臨床治療,比如ESR與CRP的比值[31]以及NLR、血小板與淋巴細胞的比值等。但目前相關的研究文獻較少,還需要對不同患者進行研究以了解其效果。