群體藥動學方法調整患者萬古霉素使用效果的分析

仇曉威

（上海市嘉定區中心醫院藥劑科，上海 201800）

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus，MRSA）一線治療藥物[1，2]，對萬古霉素進行治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）能顯著增加臨床有效率和降低腎毒性發生率[3-5]。萬古霉素谷濃度與感染治療失敗率和腎毒性相關性較強，測定谷濃度臨床操作性強，監測萬古霉素血藥谷濃度有助于以提高療效和安全性[6]。萬古霉素給藥后經4～5個半衰期達到穩態血藥濃度（Css），達穩態后在下一次給藥前30 min 抽血采樣測定萬古霉素血藥濃度，即為穩態血藥谷濃度（Css，min）。萬古霉素血藥谷濃度臨床上應控制在10～20 μg/ml，至少要保持在10 μg/ml以上，以避免發生耐藥；對于MRSA 引起的復雜性感染（如血流感染、醫院獲得性及心內膜炎等），萬古霉素血藥谷濃度應達到15～20 μg/ml[7，8]。有報道對于符合說明書劑量給藥的患者，年齡＜60 歲者中70.0%低于目標血藥濃度；年齡≥60 歲者中，62.5%達到或高于目標血藥濃度[9]。特別是重癥感染者，由于特殊的病理生理狀態、不同的合并用藥情況等萬古霉素相關藥動學參數個體間差異大，如何根據監測結果適時調整萬古霉素給藥方案，快速達到目標治療濃度是臨床面臨的問題[10-12]。貝葉斯反饋法是藥動學中估算藥動學參數的方法，該方法可以將群體藥動學模型與當前患者的參數結合起來，計算出給藥方案的預測濃度從而進行劑量調整[13，14]。Java PK for desktop（JPKD）是一款免費的、用于TDM 的群體藥動學軟件，自帶了抗感染藥物、抗癲癇藥物等15 種需要TDM 的藥動學模型[15，16]。本研究應用該軟件，根據軟件給出的調整建議方案、預測濃度和臨床實際情況調整萬古霉素用藥方案，再次監測（Css，min），比較調整方案后的萬古霉素（Css，min）預測值與（Css，min）實測值的差別，旨在為臨床個體化用藥，保證萬古霉素治療的療效和安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續性收集2020 年9 月-2022 年10 月入住上海市嘉定區中心醫院并接受萬古霉素（VANCOCIN ITALIA S.R.L，批準文號H20140174，規格：500 mg）治療的40 例患者，一般資料見表1。入選標準：萬古霉素初始（Css，min）小于10 μg/ml或大于20 μg/ml，目標濃度需要調整的患者。排除標準：接受血液透析或腹膜透析的患者，接受萬古霉素治療過程中因不良反應等原因停用萬古霉素的患者。

表1 患者一般資料[n（%），±s]

表1 患者一般資料[n（%），±s]

1.2 方法

1.2.1 初始萬古霉素治療方案 腎功能正?；颊撸?2 h 給藥1 次，靜脈滴注。腎功能不全患者根據肌酐清除率（Ccr）確定劑量。對于腎功能正常的患者，第3 天（首次給藥48 h 后）開始進行萬古霉素血藥濃度測定，對于腎功能不全的患者，推薦首次給藥72 h 后開展萬古霉素血藥濃度測定。

1.2.3 萬古霉素給藥方案調整 使用JPKD 軟件，對于入組的未達到目標濃度的患者，輸入患者信息（年齡、性別、體重、肌酐）、初始給藥方案和初始血藥濃度。采用貝葉斯法預估該患者的藥動學參數，輸出萬古霉素清除率和表觀分布容積，輸入期望的谷濃度，軟件輸出建議給藥方案，結合臨床實際情況調整為臨床可操作方案。將最終臨床可操作方案輸入軟件，軟件輸出即為（Css，min）預測值，臨床調整方案后達到穩態第2 次測定（Css，min）即為（Css，min）實測值。藥動學算法公式如下：

Cmin，ss 為預測的谷濃度；D：單次給藥劑量；CL：萬古霉素的清除率；V：表觀分布容積；Tin：輸注時間；Tau：給藥間隔；Ts：輸注結束至取樣的時間。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0 軟件進行數據統計，計量資料以（±s）表示，采用配對t檢驗進行比較；不符合正態分布的指標，采用非參數檢驗（wilcoxon 符號秩檢驗）進行比較；計算（Css，min）預測值與（Css，min）實測值之間的權重偏差（WRES），WRES=|（Css，min）預測值-（Css，min）實測值|/（Css，min）實測值×100%。用雙變量相關分析統計（Css，min）預測值和（Css，min）實測值的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 萬古霉素（Css，min）預測值和實測值 40 例患者（Css，min）初始值為（6.37±1.43）μg/ml，調整后（Css，min）實測值為（13.65±2.58）μg/ml，（Css，min）預測值為（13.11±1.16）μg/ml。Wilcoxon 符號秩檢驗示調整后（Css，min）實測值與（Css，min）預測值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。WRES 為（19.83±3.21）%，33 例WRES＜30%。調整后（Css，min）實測值與（Css，min）預測值有顯著相關性（r=0.531，P＜0.05），見圖1。

圖1 萬古霉素穩態血藥谷濃度預測值和實測值的散點圖

2.2 萬古霉素療效 患者萬古霉素方案調整前后患者CRP、PCT 較前降低，WBC 和肌酐清除率在調整前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 萬古霉素方案調整臨床資料前后比較（±s）

表2 萬古霉素方案調整臨床資料前后比較（±s）

2.4 臨床應用實例 患者，女，87 歲，體質量68 kg，身高157 cm，因“尿頻、尿急、尿痛伴血尿2 天”入院。入院前2 d 因腦梗死臥床留置導尿，行留置導尿后自覺尿痛不適，伴有血尿，有發熱，最高溫度為38.1 ℃，以“泌尿道感染”收治入院。入院后予以頭孢他啶抗感染治療，體溫控制可，5 d 后出現發熱，最高溫度為38.4 ℃。查血象、降鈣素原升高，尿培養為屎腸球菌，萬古霉素敏感，予以萬古霉素抗感染治療。萬古霉素常規給藥劑量為15～20 mg/kg，每12 小時1次，靜脈滴注，腎功能不全患者根據肌酐清除率確定劑量。該患者血肌酐107 μmol/L，肌酐清除率為30.0 ml/min，為腎功能不全老年女性，予以萬古霉素0.5 g qd 靜滴給藥，第4 劑給藥前查萬古霉素谷濃度為2.54 μg/ml。臨床藥師利用JPKD 軟件，輸入患者年齡、體重以及萬古霉素給藥劑量、初次穩態谷濃度、給藥間隔、輸注時間及等相關信息。以貝葉斯反饋程序運行數據文件，估算出該患者個體的藥動學參數：CL 為（0.0613±0.0084）L/（h·kg），Vd為（0.8532±0.2458）L/kg，輸入更改后的給藥方案0.5 g q8h 靜脈滴注。軟件根據上述參數給出調整方案的谷濃度為11.51 mg/L，符合預期濃度。萬古霉素調整方案2 d 后采血測定谷濃度，結果為12.25 μg/ml，WRES 為6.04%，結合臨床指標和患者病情轉歸，該患者治療有效，未發現藥物相關的不良反應。

3 討論

在臨床實踐中，為了保證萬古霉素治療效果并降低其不良反應，治療期間需要對萬古霉素進行TDM 監測以優化抗菌藥物的治療效果，如果監測結果顯示未達目標濃度，則根據結果進行經驗性的調整[17]。因此需要一種準確、簡單而有效的方法來指導萬古霉素給藥方案的調整。群體藥動學模型結合貝葉斯反饋法能夠準確預測萬古霉素的濃度，可用于個體化給藥方案的制定[18，19]。

本研究使用JPKD 軟件，不僅可以預測個體患者的藥動學參數，也可以將隨后的治療藥物監測數據輸入軟件，用貝葉斯反饋法估算出穩態谷濃度，藥學監護過程中盡量減少或避免上述附加因素對患者腎功能的影響。有報道回顧性的考察了JPKD 軟件對我國人群萬古霉素穩態谷濃度的預測能力，認為其有良好的預測能力[20]。本研究以JPKD 軟件為工具，采用貝葉斯反饋法調整萬古霉素用藥方案，考察了（Css，min）預測值與實測值的相關性等，及該方法的預測能力，調整后（Css，min）實測值與（Css，min）預測值比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩者呈顯著相關性（r=0.531，P＜0.05）。該方法對調整后的萬古霉素血藥濃度有一定的預測能力。予以萬古霉素抗感染治療，調整前后無1 例萬古霉素相關的腎功能損害發生，調整前后CRP、PCT 顯著降低，綜合患者臨床癥狀體征，總體上感染控制良好，該調整方法一定程度上保證了臨床治療的安全性和有效性。

本研究中部分數據離散程度較大，主要原因可能為樣本中存在高齡及重癥感染患者。本研究中65歲及以上老年人占57.5%，80 歲及以上老年人占17.5%，而重癥感染患者病情危重，藥物及各種治療手段復雜，這些患者病理生理情況復雜加上個體差異性，可能導致部分患者在進行萬古霉素谷濃度預測時出現偏差過大的情形。本研究是一個單中心的研究，病例來源有限，故樣本量相對較小，有待擴大樣本量對于該方法做進一步探討。

綜上所述，萬古霉素穩態谷濃度達到目標范圍是保證萬古霉素安全性和有效性的重要臨床指標。采用JPKD 軟件為工具，應用貝葉斯反饋法調整萬古霉素方案有一定的預測能力，能夠為調整給藥方案提供依據，從而指導臨床用藥，滿足臨床個體化給藥的需求。