評價消癭積方治療脾腎陽虛型橋本氏甲狀腺炎患者的療效及對TPOAb、TGAb的影響

雷麗， 韓新峰， 霍景山

（1.廣州中醫藥大學第八臨床醫學院，廣東佛山 528000；2.佛山市中醫院，廣東佛山 528000）

橋本氏甲狀腺炎（Hashimotos thyroiditis，HT），以自身抗體形成[1]，包括甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb），以及淋巴細胞浸潤為特點，患病率逐年增高[2]。據報道[3]，HT患病率處于3%～4%，男女比例約為1∶4，女性尤其是中青年女性的發病率較高。HT 不僅是導致甲狀腺功能減退的重要原因，還顯著增加甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）尤其是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的發生風險。HT屬中醫“癭病”范疇。中醫認為，該病多因先天稟賦不足，后天情志內傷、飲食不當、水土失宜等，致肝脾腎臟腑功能失調，最終導致氣滯、痰凝、血瘀聚于頸前而發為“癭病”。其中醫證型主要為肝氣郁滯、血瘀痰結、氣陰兩虛、脾腎陽虛等。針對脾腎陽虛證HT，霍景山教授根據前人研究成果，結合自身多年臨床經驗，自擬消癭積方進行治療，取得令人滿意的療效。為此，本研究采用隨機對照方法，以本院2021 年1 月至2022 年10 月收治的61 例HT 脾腎陽虛證患者為研究對象，客觀評價消癭積方治療HT脾腎陽虛型患者的療效及其對血清TPOAb、TGAb 水平的影響。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年1月至2022年10 月在佛山市中醫院門診就診且符合納入標準的HT 脾腎陽虛證患者，共61 例。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為治療組31例和對照組30 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過醫院醫學倫理委員會的審核批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照2008年中華醫學會內分泌學分會制定的《中國甲狀腺疾病診治指南》[4]中有關HT 的診斷標準。中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]中癭病脾腎陽虛證的診斷標準。主癥：頸部腫大，畏寒肢冷，疲倦乏力，面色白，腰膝酸軟；次癥：脫發健忘，食欲減退，小便頻數、余瀝不盡，或小便不利，面肢浮腫，大便溏薄，女子月經失調，男子陽痿；舌脈：舌淡胖或有齒痕、苔薄白或滑，脈沉細或沉遲無力。具備主癥3項以上（含3 項）及次癥2 項以上（含2 項），結合舌脈，即可診斷為脾腎陽虛證。

1. 2. 2 納入標準 ①符合上述HT 的診斷標準，且甲狀腺功能處于正常水平；②中醫辨證屬脾腎陽虛證；③年齡在18～60 歲之間，性別不限；④近1個月內未接受過中藥制劑等治療；⑤未發現有慢性心、肺、肝、腎、腦、免疫系統、血液系統的原發性疾病；⑥了解本研究內容，自愿參加并簽署相關知情同意書，具有良好依從性，能按試驗研究要求定期按時門診隨訪的患者。

1.2.3 排除標準 ①不符合納入標準的患者；②處于妊娠期或哺乳期的女性；③合并其他可能影響本試驗結果的疾病患者；④合并有精神、心理方面疾病的患者；⑤已知對本研究所用藥物過敏的患者；⑥不愿意簽署知情同意書，或依從性較差，不能按照要求進行治療的患者。

1.3 治療方案

1. 3. 1 對照組 給予左甲狀腺素鈉片治療。用法：左甲狀腺素鈉片（優甲樂，德國Merck KgaA 公司生產，進口藥品注冊證號：H20100523；規格：50 μg/片），口服，每日1次，每次50～200 μg，于晨起空腹時服用；用量可根據患者甲狀腺激素水平進行調整，同時要求患者限碘飲食。連續治療12周后評價療效。

1.3.2 治療組 給予消癭積方治療。消癭積方的藥物組成：鹿茸5 g、制附片8 g、肉桂10 g、熟地黃20 g、夏枯草15 g、陳皮15 g、牡蠣30 g、黨參15 g、黃芪20 g、當歸10 g、川芎10 g、柴胡5 g、香附10 g、丹參10 g、紅花3 g、牡丹皮10 g、赤芍10 g、甘草5 g。上述中藥由佛山市中醫院中藥房提供和統一代煎（每劑中藥煎取400 mL 并分裝為2 袋，每袋200 mL），每日2袋，分2次于早晚飯后溫服。連續治療12周后評價療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]中的相關內容制定中醫證候分級量化評分表，對頸前癭腫、神疲乏力、面浮肢腫、畏寒肢冷、腰膝酸軟、食少納呆、小便頻數、性欲減退、排便無力等證候，按嚴重程度分無（0 分）、輕度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分）4 級進行評分，各項中醫證候評分之和為證候總積分。觀察2組患者治療前后各項中醫證候評分及其總積分的變化情況。

1. 4. 2 甲狀腺抗體檢測 分別于治療前和治療12 周后抽取患者外周靜脈血，采用免疫化學發光法測定血清TPOAb、TGAb 水平，由佛山市中醫院檢驗科負責檢測。

1.4.3 安全性評價 觀察2 組患者治療過程中不良反應發生情況以及生命體征（呼吸、心率、脈搏、血壓、體溫）、血、尿、大便常規和肝腎功能等安全性指標的變化情況。

1.5 療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]中的相關內容制定疾病療效判定標準和中醫證候療效判定標準。

1.5.1 疾病療效判定標準 ①臨床控制：甲狀腺恢復正常，臨床癥狀、體征均消失，相關檢查均恢復正常；②顯效：主要癥狀基本消失，甲狀腺腫減輕I度，甲狀腺質地軟，相關理化檢查基本正常，或較治療前改善≥30%；③有效：臨床癥狀、體征好轉，相關理化檢查有所好轉，或較治療前改善≥10%；④無效：臨床癥狀、體征及相關理化檢查均變化不明顯，或改善程度＜10%。總有效率=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.5.2 中醫證候療效判定標準 ①臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫證候積分減少率≥95%。②顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70% ≤中醫證候積分減少率＜95%。③有效：臨床癥狀、體征均有好轉，30% ≤中醫證候積分減少率＜70%。④無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，中醫證候積分減少率＜30%。中醫證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分× 100%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本，t檢驗，組內治療前后比較采用配對，t檢驗；不符合正態分布和方差齊性要求的計量資料用中位數和四分位間距[，M（IQR）] 表示，組間比較采用Mann-Whitney，U檢驗，組內治療前后比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用，χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2 組患者均無脫落剔除病例，均能完成全部療程的治療。治療組31例患者中，男2例，女29例；年齡18～60歲，平均（34.29±8.08）歲；病程1～3年，平均（2.59 ± 0.80）年。對照組30 例患者中，男1 例，女29 例；年齡20～60 歲，平均（35.77 ±9.67）歲；病程1～3 年，平均（2.68±0.82）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者疾病療效比較表1結果顯示：治療12 周后，治療組的疾病療效總有效率為83.87%（26/31），對照組為60.00%（18/30），組間比較（χ2檢驗），治療組的疾病療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組橋本氏甲狀腺炎（HT）患者治療后疾病療效比較Table 1 Comparison of efficacy on the disease between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）after treatment [例（%）]

2.3 2組患者中醫證候療效比較表2 結果顯示：治療12 周后，治療組的中醫證候療效總有效率為77.42%（24/31），對照組為46.67%（14/30），組間比較（χ2檢驗），治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組橋本氏甲狀腺炎（HT）患者治療后中醫證候療效比較Table 2 Comparison of efficacy on TCM syndrome between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）after treatment [例（%）]

2.4 2組患者治療前后各項中醫證候評分及總積分比較表3 和表4 結果顯示：治療前，2 組患者的頸前癭腫、神疲乏力、面浮肢腫、畏寒肢冷、腰膝酸軟、食少納呆、小便頻數、性欲減退、排便無力等中醫證候評分及總積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組患者的頸前癭腫、神疲乏力、面浮肢腫、畏寒肢冷、腰膝酸軟、食少納呆、小便頻數等中醫證候評分及總積分均較治療前降低（P＜0.05），而性欲減退、排便無力的中醫證候評分均較治療前無明顯降低（P＞0.05）；對照組患者僅頸前癭腫、神疲乏力、面浮肢腫的中醫證候評分及總積分較治療前降低（P＜0.05），而畏寒肢冷、腰膝酸軟、食少納呆、小便頻數、性欲減退、排便無力的中醫證候評分均較治療前無明顯降低（P＞0.05）；組間比較，治療組在改善中醫證候總積分方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而在改善各項中醫證候評分方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組橋本氏甲狀腺炎（HT）患者治療前后中醫證候總積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）before and after treatment（±s，分）

表3 2組橋本氏甲狀腺炎（HT）患者治療前后中醫證候總積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）before and after treatment（±s，分）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.05，與對照組比較

差值6.10±0.68②3.63±0.49組別治療組對照組例數/例31 30治療前11.37±0.53 11.17±0.42治療后4.73±0.54①②7.53±0.57①

表4 2組橋本氏甲狀腺炎（HT）患者治療前后各項中醫證候評分比較Table 4 Comparison of each TCM syndrome scores between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）before and after treatment[，M（IQR），分]

2.5 2組患者治療前后甲狀腺抗體水平比較表5結果顯示：治療前，2 組患者的血清TPOAb、TGAb 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組患者的血清TGAb、TPOAb 水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），而對照組患者的血清TGAb、TPOAb 水平均較治療前無明顯降低（P＞0.05）；組間比較，治療組患者在降低血清TGAb、TPOAb 水平方面明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組橋本氏甲狀腺炎（HT）患者治療前后甲狀腺抗體水平比較Table 5 Comparison of thyroid antibody levels between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）before and after treatment[，M（IQR），（U·mL-1）]

2. 6 安全性分析治療過程中，2 組患者均無明顯不良反應，且2組患者的血、尿、大便常規和肝功能、腎功能等安全性指標均無異常改變，具有較高的安全性。

3 討論

3.1 現代醫學對橋本氏甲狀腺炎（HT）病因與發病機制的認識目前對于HT 的病因及發病機制尚不明晰，一般認為與環境變化、遺傳、微量元素、細菌病毒感染、營養不良、性別、精神緊張、免疫、放射暴露等多種因素有關[6]。人體內微量元素水平的下降、腸道菌群的失衡以及病毒的感染與HT 的發病密切相關[7]。白細胞介素1受體拮抗劑基因（IL-1 receptor antagonist gene，IL-1RN）的多態性與HT 有關[8-9]。人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因是最早發現的與自身免疫性甲狀腺疾病相關的基因[10]，在HT 的發病機制中起著重要作用。甲狀腺細胞中有許多硒蛋白的表達，人體所存在的3 種甲狀腺激素脫碘酶（MID-1、MID-2 和MID-3）均是含硒蛋白酶。可溶性核蛋白（SNP）與HT 的發病機制相關[11]。有研究[12]提出，SNP 與HT 患者的硒蛋白基因啟動子（selenoprotein gene，SEPS）有很大的相關性。過量碘能夠抑制甲狀腺細胞自噬[13]，造成甲狀腺細胞的大量凋亡，從而導致炎癥反應的發生。有研究[14]指出碘濃度與患者甲狀腺的生物標志物之間存在顯著相關性，提示高碘是HT 進展的風險。 調節性T 細胞（regulatory T cell，Treg 細胞）是在維持機體免疫耐受中發揮重要作用的T 細胞亞群， Treg 細胞功能異常與多種自身免疫疾病相關[15]。研究[16]發現，HT患者CD4+D25+Foxp3+Treg 細胞比例減少與血清25-羥維生素D3 水平下降，兩者之間存在一定相關性；楊雪威等[17]用大鼠模型對照實驗證實骨化三醇可通過降低血清腫瘤壞死因子ɑ（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）等細胞因子水平，發揮對HT 大鼠的治療作用。另有研究[18]表明，白細胞介素17（IL-17）、白細胞介素35（IL-35）也與HT 的發病相關，HT 后期甲減患者的維生素D（VD）水平明顯不足，IL-17 水平升高而IL-35 水平降低，且三者存在顯著相關性，說明VD 也與HT 的發病或疾病進展有關。由此可見，HT 的發生發展是多因素、多途徑綜合作用的結果。

3. 2 中醫學對橋本氏甲狀腺炎（HT）病因病機的認識及相關治療原則中醫學中雖無HT 病名，但根據其臨床表現，可將其歸屬于“癭病”“虛勞”等范疇。《諸病源候論》中有關“癭病”的記載指出：“癭同嬰，嬰之義為繞，因其在頸繞喉而生，狀如纓儕或纓核而得名”。通過查閱相關文獻，對于“癭病”的中醫病機，可以總結為始于情志不暢，肝郁氣滯，日久則血行不暢而致血瘀，血瘀又阻滯氣機，氣血瘀滯于頸前發為腫物；或氣郁化火，煎灼津液，煉津為痰，痰阻氣機，血運失常，痰瘀互結于頸前而發為癭病；或先天稟賦不足，腎精虛損，不能滋養肝陰，水不涵木而致肝陽上亢，木克脾土，引起水谷運化失常，無法化氣成精，精微化生不足，終致先天不足，后天失養，脾腎陽虛，而見“虛勞”等證。故其病機特點可以概括為本虛標實，本虛為肝脾腎三臟虛損，標實為氣滯、痰濁、瘀血等。

治療方面，中醫對HT 的治療可分為分期論治和辨證論治，臨床上通常將兩者結合起來。一般認為HT 的病理過程可大致分為早、中、晚三期，早期治療應針對肝經病變為主，主要證型有氣郁痰阻、肝郁氣滯、心肝火旺等，治療以疏肝理氣、調暢情志為主，以柴胡疏肝散、逍遙散等為基本方化裁，對于有甲亢表現的患者，如心悸、怕熱、多汗、手顫、煩躁易怒、消谷善饑等，可加用益氣養陰、清熱散結之品；中期病機多為肝郁脾虛、痰瘀互結，或肝腎不足、氣陰兩虛等，治療以疏肝健脾、化瘀散結，或滋養肝腎、益氣養陰為主，可選用桃紅四物湯、消瘰丸、陳夏消癭湯、生脈散、杞菊地黃丸等為基礎方化裁；后期常伴有神疲乏力、面浮肢腫、畏寒肢冷等甲減的癥狀，病機特點主要是脾腎陽虛（氣虛）為本、局部痰瘀互結為標，可選用濟生腎氣丸、健脾疏肝散、生脈散等基礎方，加用軟堅散結、活血化瘀的藥物治療。本研究的消癭積方就是針對脾腎陽虛為本、痰瘀互結為標的HT患者而所設。

3.3 消癭積方的組方特點及相關藥理機制本研究所用的消癭積方為霍景山教授經驗方。方中的附子，一方面取其歸腎經、有溫補腎陽的功效，主治腎陽虛不能溫煦形體而出現的畏寒肢冷、腰膝冷痛等癥，腎主水功能失常而出現的水腫、小便清長、夜尿頻數、遺尿等癥，以及腎主生殖功能低下所致的不孕不育；另一方面，取其歸脾經，主治脾陽虛所致的食欲不振、脘腹冷痛、腹瀉便溏或大便難解等癥。肉桂和附子功效相似，常相須為用。熟地黃性偏溫，腎陰陽兩虛均可使用，也可用于腎精不足、腎氣不固引起的夜尿頻繁、遺精滑精、女子月經失調等癥。鹿茸作為一味補陽藥，主要功效在于補腎陽；而精血是腎的物質基礎，一味溫補腎陽會消耗精血，而鹿茸可益精血、補腎精，在治療腎陽虛、腎精不足所致的精神疲乏、腰膝酸軟、畏寒肢冷、面浮肢腫等方面有很好的療效。附子、肉桂、鹿茸、熟地黃等四味藥合用，共奏溫補腎陽之功效，共為君藥。黃芪、黨參、當歸，此三味藥補脾益氣，共為臣藥。牡蠣、陳皮、柴胡、香附、川芎、夏枯草等六味藥，取其行氣解郁、活血祛瘀、化痰散結的功效，共為佐藥。其中的夏枯草可以清肝瀉火、消痰散結，現代研究[19]發現其在治療甲狀腺疾病和乳腺疾病方面有很好的療效，還可用于治療肺結核、傳染性肝炎、高血壓等疾病。夏枯草的主要活性成分為酚酸類、黃酮類、三萜類，具有抗氧化、抗過敏、抗炎和抗腫瘤的作用，還可作為潛在的抗氧化劑和免疫調節劑的補充藥物，夏枯草可調節體液免疫、細胞免疫，減少甲狀腺淋巴濾泡增殖及抑制淋巴細胞浸潤，降低甲狀腺抗體水平，改善甲狀腺腫大形態[20]。丹參、紅花、牡丹皮、赤芍此四味藥，取其活血化瘀、涼血滋陰之功，甘草補益脾氣、調和諸藥，共為使藥。其中丹參、紅花均為活血祛瘀藥，可治療癥瘕痞塊，用于女性患者可活血調經。丹參酮ⅡA磺酸鈉是從丹參中提取的成分，研究[21]表明丹參酮ⅡA 磺酸鈉能提升HT 患者的臨床療效，調節機體免疫水平，同時能抑制甲狀腺炎癥反應，延緩病情發展。紅花黃色素（safflor yellow，SY）是紅花的主要有效成分，研究[22]表明SY 有免疫調節和抗炎作用，可以抑制CD4+T 細胞的分化和TNF-α、IL-17等細胞因子的釋放，減輕甲狀腺組織的炎性反應。

3.4 小結本研究結果顯示：治療12周后，治療組的疾病療效和中醫證候療效均明顯優于對照組，且治療組在改善中醫證候積分及降低血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）水平方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或，P＜0.01）。結果表明消癭積方在治療橋本氏甲狀腺炎脾腎陽虛證方面療效顯著，可有效改善患者的臨床癥狀，降低血清TPOAb 和TGAb 水平，減輕甲狀腺的炎性反應，且治療過程中未出現毒副反應，具有較高的安全性，值得在臨床中進一步推廣應用。